GENES Y CÁNCER

En los últimos años la identificación de los genes que determinan el riesgo individual de padecer cáncer ha avanzado mucho el conocimiento.

Estos hallazgos han recibido mucha atención por parte de los medios de comunicación, así como de la población general, creándose la necesidad de formar especialistas en este campo que puedan estudiar a los individuos de riesgo y recomendar actitudes preventivas eficaces.

Se cree que, en la próxima década, existirá una importante repercusión de este nuevo campo en la práctica clínica, y gran parte del trabajo deberá realizarse en la atención primaria al paciente, precisándose la integración de la medicina genética en este ámbito.

BASES GENÉTICAS Y GENES MÁS RELEVANTES

Todos los tumores malignos son genéticos en su origen, ya que se producen a raíz de mutaciones en una sola célula somática. En los tumores espontáneos estos cambios se limitan a un determinado tejido. En el cáncer heredado, una mutación "predisponente" está presente en todas las células somáticas y en las germinales, lo que permite la transmisión del riesgo a la siguiente generación.

Los descubrimientos más importantes hasta la fecha de tumores genéticamente heredados se refieren mayoritariamente al cáncer de mama, ovario y colorrectal. De especial interés son las
mutaciones en dos genes para el cáncer de mama ( BRCA 1 y BRCA 2 ), en el gen APC para la "poliposis adenomatosa familiar", y en diferentes genes para la reparación del ADN los cuales corrigen los errores en el DNA que surgen en el cáncer de colon hereditario no asociado a poliposis.

También existen tumores malignos familiares raros asociados adiferentes patrones de mutaciones de mutaciones genéticas.

Las mutaciones en BRCA 1, BRCA 2, APC y los genes relacionados con el cáncer de colon no asociado a poliposis se heredan de forma dominante. Sin embargo, la mayoría de estos genes presentan penetrancia incompleta, de modo que se precisan otros factores (genéticos, ambientales u hormonales) para el desarrollo definitivo del cáncer en los portadores de estas mutaciones.

EPIDEMIOLOGÍA DE LOS TUMORES HEREDITARIOS E IDENTIFICACIÓN DE LOS PORTADORES DE MUTACIONES

A pesar de la gran expectación que supone para la comunidad científica el descubrimiento de genes que predisponen al cáncer, no está suficientemente claro el hecho de que la posesión de uno de ellos se asocie irremisiblemente a padecer un determinado tumor maligno.

Existen grandes discrepancias entre los diferentes estudios que han tratado de encontrar la prevalencia de determinadas mutaciones en familias con un elevado número de casos de un cáncer particular. Se cree que esto es debido a las diferencias entre las muestras basadas en estudios familiares y los poblacionales, así como la distinta penetrancia de un gen en las diferentes familias.

Asumiendo que la identificación de portadores de mutaciones fuera claramente beneficiosa existirían dos estrategias para ello: los estudios poblacionales y los estudios familiares

MANEJO DE INDIVIDUOS DE ALTO RIESGO: TESTS GENÉTICOS Y CONSEJO GENÉTICO

Los individuos que presentan alto riesgo de padecer una mutación en base a su historia familiar o a la patología tumoral pueden ser candidatos para la realización de un estudio genético, el cual puede ser "diagnóstico" o "predictivo".

Los estudios genéticos diagnósticos se hacen en individuos que ya han desarrollado un tumor y tienen alto riesgo de padecer una mutación. Si esta mutación se identifica en la persona afectada, se puede ofrecer un estudio "predictivo" a los familiares sanos. Estos estudios son muy específicos y sensibles. Las personas con la misma mutación patogénica que su familiar afecto tienen riesgo elevado de padecer cáncer.

El consejo genético es, en general, bien aceptado como pre-requisito del estudio del estudio genético, pero comprobar su efectividad es complejo debido a las dificultades secundarias al riesgo comunicativo y a la definición de las medidas subsidiarias apropiadas.

No existen estudios aleatorizados definitivos que establezcan una actitud a seguir en los individuos de riesgo, debiéndose esta basar en la opinión de un experto. Las posibilidades oscilan entre la cirugía profiláctica, la quimioprevención o el screening.

ACTITUD A SEGUIR EN PACIENTES CON ALTO RIESGO DE PADECER CÁNCER DE MAMA

Existen varias posibilidades que pueden ofrecerse a las mujeres con alto riesgo de padecer un carcinoma de mama, aunque ninguna de ellas se ha establecido como estándar, debido a la escasez de datos confirmados:

- MASTECTOMÍA PROFILÁCTICA: consigue un 90% de reducción de riesgo de padecer un cáncer de mama. Sin embargo, es considerada inaceptable por muchas mujeres y muchos facultativos, que consideran que una cirugía radical no puede ser aceptada como profilaxis de una patología cuyo tratamiento quirúrgico tiende a ser conservador.

- TAMOXIFENO PROFILÁCTICO: los resultados obtenidos en los diferentes estudios son contradictorios. Aún no existe suficiente evidencia como para recomendarlo de forma rutinaria. En Estados Unidos el Tamoxifeno está aprobado por la FDA para esta indicación.

-RALOXIFENO PROFILÁCTICO: en un estudio realizado con mujeres postmenopáusicas que padecían osteoporosis se ha observado una disminución del riesgo de padecer cáncer de mama de hasta un 76%. Estos datos tan alentadores están pendientes de confirmarse en pacientes de alto riesgo. El raloxifeno no está aprobado en esta indicación.

- ESTUDIOS DE IMAGEN: el estudio mamográfico únicamente ha demostrado reducir la mortalidad por cáncer de mama en mujeres con edades comprendidas entre 50 y 74 años. Es probable que en
jóvenes ostente un papel importante la RMN de mama en un futuro.

ACTITUD A SEGUIR EN PACIENTES CON ALTO RIESGO DE PADECER CÁNCER DE OVARIO

Existen, al igual que en las mujeres con alto riesgo de padecer cáncer de mama, varias posibilidades que pueden ofrecerse a estas pacientes, aunque, nuevamente, no disponemos de datos definitivos para establecer una actitud estándar:

- OOFORECTOMÍA PROFILÁCTICA: esta intervención incrementa la esperanza de vida entre 1 y 7 años en mujeres de 30 años portadoras de BRCA 1 o BRCA 2, aunque existen casos de
cacinomatosis ovárica peritoneal después de la cirugía. La ooforectomía también puede disminuir el riesgo de cáncer de mama en estas mujeres.

- SCREENING CON Ca 125 Y ECOGRAFÍA TRASVAGINAL: este procedimiento posee un valor predictivo positivo del 21% . Se está llevando a cabo un estudio sobre el valor de este método de screening en mujeres de alto riesgo.

- QUIMIOPREVENCIÓN CON ANTICONCEPTIVOS ORALES: se ha observado que existe una disminución de hasta el 60% de padecer un cáncer de ovario tras seis años de uso, aunque también puede aumentar el riesgo de cáncer de mama en mujeres con historia familiar.

ACTITUD A SEGUIR EN PACIENTES CON ALTO RIESGO DE PADECER CÁNCER COLORRECTAL

- SCREENING CON COLONOSCOPIA: ha demostrado ser beneficioso tanto en familias con historia de "poliposis adenomatosa familiar" como en carcinoma de colon hereditario no asociado a poliposis. 

- COLECTOMÍA PROFILÁCTICA ( para APC): no existen estudios en marcha por razones éticas, aunque en portadores de mutaciones se ha visto que la cirugía profiláctica aumenta la esperanza de vida. 

 - INHIBIDORES DE LA CICLO-OXIGENASA, AINES, FOLATOS,...: el celecoxib (un inhibidor de la COX-2) ha demostrado su efectividad en la reducción del número de pólipos en pacientes con APC. Su papel, y el de otras sustancias como agentes quimioprofilácticos está aún por demostrar.