AUTOR: Dra. Carmen Beato
El concepto médico de esta enfermedad es el de un grupo heterogéneo de tumores que se presentan inicialmente con metástasis confirmada histológicamente, en los que un estudio diagnóstico (clínico y radiológico) adecuado no logra identificar la localización primaria.
Este concepto engloba una gran diversidad de situaciones. De manera general, se refiere a tumores que se diagnostican estando ya en estadio metastásico; en los cuales, tras un proceso diagnóstico correcto, no podemos llegar a dilucidar el origen del tumor primario. Dicho de otro modo, las células cancerosas se generan en un determinado órgano, pero pueden viajar por la sangre a otros órganos y crear nuevos nidos de tumor (metástasis). En este tipo de tumores se detectan los nidos secundarios, pero no se logra averiguar el lugar donde surgió la primera célula cancerosa. Este hecho da lugar a una situación difícil porque, generalmente, los tratamientos para el cáncer se eligen en función del tipo de célula diagnosticada, pero también de la localización primaria de la enfermedad. Sin embargo, cada vez disponemos de mayor información en relación a estos tumores, que constituyen una entidad en si mismos y tienen un tratamiento establecido y protocolizado.
Datos epidemiológicos
Representa un 3-5% de todos los tumores diagnosticados y se trata del décimo tipo de tumor con mayor frecuencia en países desarrollados. Se presenta por igual en hombres y mujeres y la edad mediana de diagnóstico son los 60 años.
En los últimos años, hemos asistido a una disminución de su frecuencia a favor de otros tipos tumorales, principalmente, por la mejora de los medios diagnósticos.
Signos y síntomas
Es difícil describir los síntomas y signos de esta enfermedad al tratarse realmente de un grupo de enfermedades, pero de manera general, las manifestaciones suelen proceder del órgano donde se han generado las metástasis.
Es habitual encontrar manifestaciones comunes a todas las enfermedades oncológicas en estadio avanzado: cansancio, falta de apetito y malestar general. A estas se sumarán aquellas que se originen por el daño en el lugar de asiento de la metástasis: tos o dolor torácico cuando se trate del área torácica, dolor abdominal o coloración anormal de la piel cuando lo haga en el área de la vesícula biliar y páncreas, etc.
Diagnóstico
La búsqueda está orientada por la edad y sexo del paciente, por la localización de la metástasis y por el tipo de células halladas. Debe incluir siempre una correcta anamnesis y exploración clínica detallada. La historia clínica debe incluir siempre hábitos tóxicos, historia quirúrgica, neoplasias previas e historia familiar. La exploración debe incluir cabeza y cuello, recto, testículos en el hombre y área ginecológica y mama en la mujer.
Además de la historia clínica, se aconseja realizar la siguiente batería de pruebas diagnósticas:
- Análisis de sangre con pruebas de función hepática, renal, recuento de células sanguíneas, electrólitos como el calcio y parámetros con valor pronóstico.
- Marcadores tumorales: son proteínas que producen las células tumorales en ocasiones y que circulan por la sangre. Existen algunos muy característicos de ciertos tumores y que nos pueden ayudar a conocer el origen. βHCG y αfeto proteína en tumores de origen testicular, β2 microglobulina en linfomas y mielomas, PSA en tumores de próstata, cromogranina en tumores neuroendocrinos, y otros menos específicos.
- Tomografía axial computarizada (TAC) de tórax, abdomen y pelvis: nos proporciona información sobre qué órganos están afectados por el tumor y puede sugerir el origen.
- Gastroscopia y colonoscopia: consisten respectivamente en introducir un tubo con una cámara por la boca hasta el estómago o por el ano hasta el apéndice, para observar estas mucosas (sobre todo en el caso de adenocarcinomas si se sospecha que el origen es el tubo digestivo). Se hacen en presencia de síntomas digestivos o test de sangre oculta en heces positivo.
- Fibrobroncoscopia: consiste en introducir un tubo con una cámara por la tráquea para examinar los bronquios, si se sospecha que el origen es el pulmón. Se hacen cuando hay afectación de los ganglios del mediastino o síntomas respiratorios.
- Mamografía y/o Resonancia magnética de mamas: si se manifiesta como ganglios en axilas y/o se sospecha un tumor de mama.
- Examen del área de boca, nariz y garganta: sobre todo en caso de carcinomas escamosos que se manifiestan con ganglios en cuello. Se deben tomar biopsia de las zonas sospechosas.
- Examen de cuello de útero, vulva o pene: en caso de ganglios en la región inguinal con células de carcinoma escamoso.
- Examen ginecológico con ecografía, citología: sobre todo en adenocarcinomas que se manifiesten en peritoneo, membrana que recubre intestinos.
- Ecografía testicular: en casos de masa mediastínica o retroperitoneal, de manera característica en el varón joven.
- Laparotomía exploradora: raramente se llega a esta intervención. Consiste en realizar una cirugía para explorar los órganos abdominales y tomar biopsias de los que resulten sospechosos.
- Tomografía de emisión de positrones (PET): es una prueba diagnóstica que no sólo muestra la localización de las lesiones, sino también su comportamiento, ayudando a identificar aquellas con comportamiento agresivo. No es necesario llevarla a cabo en todos los casos de carcinoma de origen desconocido, pero puede colaborar a esclarecer el origen del tumor hasta en un 37% de los casos.
- Biopsia del tejido tumoral: consiste en coger una muestra de células para observarlas al microscopio y determinar a qué grupo pertenecen. Según dónde esté localizado el tumor, la biopsia se realizará de diferentes maneras (rara vez es necesario recurrir a una intervención quirúrgica, salvo que la intención sea directamente quitar toda la metástasis porque sea única). En este tipo de tumores es especialmente interesante aplicar técnicas en el microscopio que refinen, en la medida de lo posible, el origen de las células, sobre todo si se concluye que pertenecen a tumores curables, como pueden ser los linfomas o los tumores testiculares. Esto se consigue en ocasiones con sustancias que se unen a las células cuando éstas tienen determinadas proteínas (como una llave a una cerradura) y les dan un aspecto distinto al microscopio (Inmunohistoquímica).
Histología y diagnóstico molecular
- Adenocarcinoma bien o moderadamente diferenciados: son células que forman las glándulas del organismo. Estas células generan sustancias como la saliva, los jugos gástricos y pancreáticos. Representan el 60% de los tumores de origen desconocido. El origen más frecuente suele ser el páncreas, la vía de la bilis y los pulmones.
- Carcinoma pobremente diferenciado o adenocarcinoma pobremente diferenciado: son células que forman epitelios, es decir el tejido que recubre las cavidades, forma las glándulas y la piel. El adenocarcinoma sería una especialización de estas células para dar lugar a glándulas. Otra forma de especialización son las células escamosas. Representa un 25-30% de los tumores de origen desconocido.
- Neoplasia pobremente diferenciada: son células tan poco maduras que no se pueden clasificar en ningún tipo de tejido. Su frecuencia es menor del 5%.
- Carcinoma de células escamosas: son células que forman la piel y recubren algunas cavidades. Representan un 5% de los tumores de origen desconocido.
- Carcinoma neuroendocrino: son células especializadas dispersas en varios órganos y que producen hormonas en respuesta a órdenes del sistema nervioso. La frecuencia es menor del 2%. Aunque es un diagnóstico tradicional, las actuales guías clínicas aconsejan ya tratarlos como tumores neuroendocrinos y ya nos los consideran COD.
Diagnóstico molecular
En los últimos años hemos asistido a una revolución diagnóstica a través del conocimiento de la biología molecular y el diagnóstico genómico. Estas herramientas, que se han dado en llamar plataformas genómicas, son particularmente importantes en entidades de difícil diagnóstico como son los tumores de origen desconocido.
Disponemos de diferentes tipos de plataformas: algunas tienen como objetivo averiguar el tumor primario a través de la expresión génica de las células de la metástasis. Otras, las más extendidas en los últimos años, procuran orientar el diagnóstico, tratamiento y pronóstico en función de la propia expresión genómica, sin perseguir el fin último de evidenciar el tumor primario. Los estudios llevados a cabo en los últimos años y en la actualidad, parecen dar un mayor respaldo a las segundas.
Actualmente las guías recomiendan el diagnóstico molecular mediante la tecnología denominada next generation sequencing (NGS) en los COD, especialmente en aquellos de pronóstico desfavorable.
Tratamiento
De manera general, si hay una sola localización de tumor, se debe hacer un tratamiento local (cirugía y/o radioterapia) y si hay más de una localización el tratamiento debe ser global (quimioterapia, hormonoterapia, etc).
Es importante remarcar que antes del tratamiento localizado, los pacientes con COD en un solo sitio u oligometastásico (baja carga tumoral) deben someterse a una PET-CT y una RM cerebral.
Tratamiento específico de las formas de buen pronóstico
- Los varones, generalmente jóvenes, con tumores de la línea media e histología que recuerda a los de origen testicular, se tratan con quimioterapia y son potencialmente curables. La quimioterapia empleará sustancias que se administrarán vía venosa e incluirá cisplatino y etopósido.
- También son potencialmente curables las histologías de tipo linfoma.
- Los pacientes con ganglios cervicales y células de naturaleza escamosa se tratan como tumores del área otorrinolaringológica, con cirugía, radioterapia y quimioterapia.
- En caso de ganglios en región inguinal y naturaleza escamosa, el tratamiento es la linfadenectomía con o sin radioterapia postquirúrgica. En algunos casos, se debe asociar también quimioterapia.
- Los ganglios axilares, generalmente unilaterales y en mujeres, con células de adenocarcinoma, se tratan como carcinoma de mama.
- El adenocarcinoma o carcinoma pobremente diferenciado en el peritoneo (capa de tejido que protege los órganos del abdomen) de una mujer se aborda como un tumor de ovario avanzado.
- El adenocarcinoma o carcinoma pobremente diferenciado en el peritoneo (capa de tejido que protege los órganos del abdomen) de una mujer se aborda como un tumor de ovario avanzado. Las actuales guías clínicas contemplan la cirugía (peritonectomía) en localizaciones peritoneales únicas sugestivas de carcinoma de ovario o de colon.
- Si se presenta como metástasis generalmente óseas, de adenocarcinoma en un hombre y el marcador tumoral PSA es alto se debe tratar como un tumor de próstata metastático.
Tratamiento de las formas de mal pronóstico
El objetivo en estos casos no es la curación del paciente, pero si aumentar su calidad de vida y prolongar la supervivencia. Para los pacientes con CUP desfavorable recién diagnosticado y buen estado general, generalmente se recomienda la quimioterapia doble basada en platino como tratamiento estándar. No existe en este caso un único tratamiento estándar pero diversos dobletes de quimioterapia que incluyan el platino se consideran razonables. Tratar con esquemas de tres fármacos no parece aumentar el beneficio y sí aumenta la toxicidad. En la tabla 1 se muestran los esquemas de tratamiento más habituales.
Tabla 1. Esquemas de tratamiento más habituales en cáncer de origen desconocido.
Tratamiento guiado por plataformas de expresión génica
Actualmente y a pesar de la recomendación diagnóstica, no hay pruebas de alto nivel que demuestren que la terapia dirigida por el perfil de expresión génica mejore los resultados de los pacientes. Sin embargo, si pueden ofrecerse en un contexto de investigación y pueden ayudar a seleccionar el mejor tratamiento de un paciente en casos seleccionados.
Algunos de estos casos se recogen ya en las guías clínicas internacionales:
- En pacientes con COD positivo para la fusión de un gen llamado NTRK, se recomienda el tratamiento con un inhibidor de NTRK.
- En el COD mutado en el gen conocido como EGFR, así como en el COD positivo para la fusión ALK y ROS1, se recomienda el tratamiento con el fármaco dirigido correspondiente .
- Para los pacientes con mutacione s deBRAF V600E, el tratamiento con un inhibidor de BRAF a partir de la segunda línea puede ser una opción; los inhibidores de BRAF pueden considerarse para el tratamiento de primera línea cuando el pulmón es el tumor originario sospechado.
La evidencia científica que soporta el tratamiento dirigido de otras alteraciones genéticas que puedan mostrar los COD es todavía insuficiente. Cuando el tratamiento de primera línea no es efectivo o bien el paciente empeora tras una respuesta inicial, si no hay ensayos clínicos disponibles, se pueden considerar como opciones alternativas los tratamientos moleculares dirigidos y la inmunoterapia. La evidencia científica en relación a ello, no obstante, también es limitada.
Seguimiento y consideraciones especiales
Los tumores de origen desconocido generan gran ansiedad en los pacientes. Más allá de su pronóstico, es fácil pensar que, si no conocemos la procedencia del tumor, no podremos ofrecer un correcto tratamiento. Por otro lado es frecuente que se enfrenten a esta situación tras un largo, y en apariencia infructuoso, proceso diagnóstico.
Sin embargo, es importante subrayar que nuestro conocimiento de esta enfermedad es mayor cada día y disponemos de tratamiento específico y protocolizado para procurar la mayor supervivencia y calidad de vida del paciente.
De hecho, existen supervivientes a largo plazo entre los pacientes con COD en un solo sitio u oligometastásico que han recibido cirugía ablativa/ RT y aquellos con otros subtipos favorables de CUP, como las mujeres con metástasis ganglionares axilares aisladas. También se ha documentado una supervivencia a largo plazo entre pacientes con CUP desfavorable, si bien esto es menos frecuente.
Para los pacientes con COD en un solo sitio u oligometastásico que han recibido tratamiento ablativo local, no se han establecido directrices consensuadas para el seguimiento rutinario. Dado que el diagnóstico precoz de la recidiva local podría permitir un tratamiento ablativo local adicional, el seguimiento con TC o RM debe realizarse a intervalos de 3 a 6 meses durante los dos primeros años, seguidos de intervalos de 6 a 12 meses en los años 3 a 5.