¿Qué es el cáncer y cómo se desarrolla?

Causas del cáncer

El DNA es el código de instrucciones que posee cada célula para programar sus funciones, incluyendo el crecimiento y la división.

El cáncer es una enfermedad que sucede como resultado de un daño en el DNA (genético) o/y en los mecanismos de regulación del mismo (daño epigenético) y que resulta en una proliferación celular incontrolada.

El daño que se produce en el DNA o en sus reguladores puede ser heredado de los padres, producido por agentes externos (“carcinógenos), o ambas cosas. En términos generales los factores externos serían responsables del 90% de los cánceres, y la mitad de los mismos se producen por los siguientes factores: tabaquismo, alcohol, sobrepeso e inactividad física.

Para explicar las causas del cáncer es conveniente aclarar primero algunos conceptos básicos.

¿De qué estamos hechos?

Las células son las unidades básicas del organismo, que se agrupan para formar sucesivamente tejidos, órganos y aparatos. Las células crecen y se dividen a través del proceso conocido como ciclo celular.

Las células madre son las poblaciones celulares más iniciales, capaces de generar diversas estirpes celulares, auto-renovarse, y proliferar extensamente.

Las proteínas son los elementos que realmente desempeñan las funciones. Existen miles de ellas, con diferentes cometidos, como el dar soporte estructural a la célula, controlar reacciones químicas, transportar otras proteínas dentro o fuera de la célula, activar o inactivar genes, transmitir señales al interior o exterior celular, etc.

El DNA (o ADN, Ácido Desoxirribo Nucleico) es el libro de instrucciones que dirige a la célula para producir las proteínas. Se trata de una estructura a modo de cadena formada por cuatro elementos más sencillos, los nucleótidos o bases (Adenina, Citosina, Guanina y Timina), que se unen entre sí de forma específica (A con T, C con G). Se forman así dos hebras complementarias que se engarzan en una estructura helicoidal (la doble hélice de DNA).

El ADN se condensará en el núcleo de la célula formando parte de una estructura mayor, los cromosomas. Las regiones de los cromosomas que gobiernan la producción individual de una proteína se denominan genes, y la colección de 30.000 genes que se contiene en nuestros 46 cromosomas, genoma.

Las mutaciones son procesos en los que la secuencia de nucleótidos de un gen se altera, induciendo a errores en la producción de proteínas, y por tanto en las funciones celulares programadas. Las células normales se defienden de estos errores a través de mecanismos reparadores, y cuando el daño es severo, a través del suicidio celular (apoptosis).

La epigenética se refiere al estudio de los mecanismos que alteran la expresión (funcionamiento) de los genes sin alterar su secuencia –sin mutaciones- en el DNA. Se trata de mecanismos heredables y parecen ser muy importantes en la progresión del cáncer.

¿Cómo se produce el cáncer?

Cualquier fenómeno (“carcinógeno”) que dañe los genes en nuestras células –por ejemplo a través de la producción de los destructivos “radicales libres”- puede ocasionar cáncer. Pero para que la célula se torne cancerosa (“transformación cancerosa”) ha de concursar daño en varios genes causantes de cáncer en la misma célula. Es decir, los genes alterados tienen que formar parte de unos procesos característicos, o huellas, inherentes a la propia formación del cáncer: proliferación celular (o en sus inhibidores), resistencia a la muerte celular e inmortalidad, formación de vasos sanguíneos, capacidad de diseminación, reprogramación energética y evasión al sistema inmune. Debido a que cada uno de estos procesos es enormemente complejo, con participación de muy numerosos mediadores que interactúan entre sí, puede llegarse a la misma enfermedad a través de mutaciones muy diversas.

En realidad, esta gran variación supone que se trata de enfermedades distintas agrupadas bajo un mismo nombre. La importancia de esta diversidad la vamos conociendo cada vez mejor. Así por ejemplo, bajo el término de cáncer de mama agrupamos enfermas cuya enfermedad expresa distintas combinaciones de marcadores moleculares que requieren tratamientos diferentes.

Se considera que existen una serie de etapas necesarias en la génesis del cáncer (“carcinogénesis”), que se desarrollan en un lapso de tiempo variable, que dura décadas con frecuencia (Figura 4).

 Figura 4. Ejemplo de procesos mutacionales a lo largo de la carcinogénesis.

Puede ocurrir que alguno de los genes dañados sean heredados de los padres (mutaciones génicas heredadas). Ello posibilita que el cáncer se desarrolle más precozmente, pues bastaría un menor número de mutaciones adquiridas en vida.

El primer paso en la carcinogénesis consiste en la acción de un agente iniciador, que ocasiona un daño (mutación) en el DNA. A veces se nace con esta mutación y otras se induce por causas internas al organismo, como hormonas, infecciones o inflamación crónica. Otras muchas veces la causa se halla en factores externos, como las radiaciones o los agentes químicos (como los contenidos en el tabaco).

Un segundo paso es inducido por la exposición a un agente promotor, que aprovechando la ventaja proliferativa otorgada por el primer paso, estimula las células a dividirse. Es decir, promueve la expansión de la población (clon) celular iniciada por la mutación. De nuevo, los agentes promotores pueden ser congénitos, adquiridos propios o externos.

En un tercer paso inductor a la progresión, nuevas mutaciones, o cambios epigéneticos, confieren capacidades invasivas y metastatizantes. Sin este último paso el tumor puede permanecer benigno y localizado. El origen de estos factores es análogo al de las anteriores etapas. En esta fase el ambiente alrededor de la célula tumoral cambia radicalmente. El tumor instaura sus sistemas de crecimiento autónomo, promoviendo señales de crecimiento.

Además destruye la membrana basal y matriz extracelular para abrirse camino hacia los vasos sanguíneos y linfáticos y así metastatizar. Por otra parte, con el fin de sustentar su propio aporte de nutrientes, desarrolla un sistema de vasos sanguíneos propios (angiogénesis tumoral).

En este todo este proceso pueden ser muy distintas las estirpes celulares inicialmente afectadas. La presencia en el tumor de subgrupos de células madre transformadas -células madre tumorales (stem cells)- parece ser determinante en el comportamiento de agresividad y resistencia a los tratamientos.

Estas células se encuentran representadas en muy escaso número en los tumores pero son capaces de regenerarse a sí mismas y a las numerosas células que forman el grueso del tumor. Serían las responsables de la persistencia de la enfermedad tras fases iniciales de respuesta al tratamiento en que la quimioterapia eliminaría inicialmente la voluminosa población celular sensible (Figura 5).

Figura 5. La célula madre cancerosa en el origen de la enfermedad. Una célula madre normal, capaz de formar células de tejidos sanos, tras sucesivas mutaciones se transforma en una célula que puede regenerarse a sí misma y a otra subpoblación de células tumorales más numerosas (que por sí solas no formarían tumores).

Genes causantes del cáncer

Los proto-oncogenes son genes normales que regulan el crecimiento celular, en sentido positivo, es decir, a modo de “aceleradores”; codifican proteínas como factores de crecimiento, receptores, factores de transcripción o proteínas de señalización.

Los factores de crecimiento se unen a receptores que existen en la superficie de las células, desencadenando la activación de proteínas de señalización intracelulares. Éstas transmiten el mensaje al interior del núcleo celular, activando a su vez unas proteínas especiales denominadas factores de transcripción.

Finalmente estos factores activan a los genes requeridos para el crecimiento y proliferación celular. Los oncogenes son versiones anómalas, patológicas (enfermas), de los proto-oncogenes, caracterizadas por su presencia excesivamente activa.

En oposición, los genes supresores de tumores ejercen una acción de freno a la proliferación celular, y es su inactivación inapropiada la que acelera la división celular. El daño en el DNA en un suceso muy frecuente a lo largo de la vida. No sólo los factores del ambiente, como el humo del tabaco o las radiaciones, lesionan el DNA, también lo hacen constantemente los productos de las reacciones químicas que ocurren normalmente dentro de las células.

Es por eso que es fundamental el buen funcionamiento de otro grupo de genes, los llamados genes reparadores del DNA. Cuando estos fallan las células no pueden repararse a sí mismas, provocando la acumulación creciente de mutaciones en otros genes. Los genes apoptóticos inducen al suicido celular ante la falta de reparación del DNA.

Cuando dejan de funcionar correctamente colaboran en el desarrollo del cáncer al permitir la subsistencia de células dañadas genéticamente. Así, por ejemplo, la proteína “p53”, codificada por un gen supresor de tumores, actúa como un guardián celular, reconoce cuando el daño en el DNA no puede ser reparado e induce en este caso a la célula a la apoptosis.

¿Qué aumenta el riesgo de cáncer?

Ya se ha señalado que la mitad de los tumores se producen como consecuencia del tabaquismo, la obesidad, el alcohol y el sedentarismo, factores absolutamente evitables. Conocemos una larga lista de factores que aumentan el riesgo de padecer un cáncer, pero muchos pacientes que lo desarrollan no han estado expuestos a carcinógenos conocidos.

La identificación de las causas del cáncer se ha realizado principalmente a través de estudios poblacionales de incidencia geográfica de cáncer, y hábitos de vida, junto con estudios de exposición en animales y células. Ya se ha señalado que normalmente se requiere un largo periodo de tiempo para completar las etapas de la carcinogénesis, siendo habitual que transcurran décadas desde la exposición al carcinógeno hasta la aparición clínica del cáncer. Sin embargo, el efecto de los carcinógenos será mayor y más precoz cuando se suma exposición a otros carcinógenos, y más cuando coexisten factores intrínsecos de riesgo, debido a las posibles mutaciones heredadas.

La acumulación de lesiones genéticas a lo largo de los años hace que con la edad aumente importantísimamente la probabilidad de padecer cáncer. De hecho, el aumento en la expectativa de vida, el envejecimiento poblacional, es el motivo del enorme aumento en la incidencia de cáncer en nuestra sociedad.

El tabaquismo representa el principal carcinógeno ambiental conocido para padecer cáncer, siendo la primera causa de cáncer de pulmón, y un factor importante en otros cánceres como los de cabeza y cuello, esófago, estómago, páncreas,etc.

No es de extrañar que sea responsable de la tercera parte de las muertes por cáncer si consideramos la amplia extensión del hábito tabáquico, y que en el humo del tabaco se han identificado docenas de carcinógenos.

Evitar el tabaco, en sus diversas formas, es el cambio de hábito más efectivo para reducir el riesgo de padecer un cáncer a lo largo de la vida. El consumo de alcohol en cantidades abundantes se asocia a un riesgo aumentado de diversos tipos de cáncer, particularmente de cavidad oral, laringe y esófago.

La combinación de alcohol y tabaco ejerce un efecto mucho más peligroso, siendo el riesgo muy superior al derivado de la exposición aislada a cada uno de los carcinógenos.

Otros muchos agentes externos, de tipo químico, se han asociado al riesgo de cáncer, como los asbestos (presentes típicamente en aislantes y materiales de construcción) y el mesotelioma o el cáncer de pulmón, los benzenos (en petróleos) y las leucemias, el gas radón (presente en los granitos, minas de carbón) y el cáncer de pulmón, las naftilaminas y el cáncer de vejiga, el cloruro de vinilo y el cáncer hepático, etc.

La exposición prolongada o intensa a radiaciones puede ocasionar un cáncer. La radiación ultravioleta, presente en los rayos solares, es una radiación de baja energía que se asocia al cáncer de piel en personas prolongadamente o intensamente expuestas. Las radiaciones de alta energía, como los rayos X o la procedente de átomos inestables, llamados radioisótopos, penetran más profundamente y pueden ocasionar muchos otros tipos de tumores. Es el tipo de exposición resultante de explosiones atómicas o escapes radiactivos. Las radiaciones electromagnéticas de baja frecuencia, a las que cada vez estamos más expuestos a través del uso de teléfonos móviles o dispositivos inalámbricos, han sido relacionadas con el cáncer de forma controvertida.

Algunas infecciones virales pueden contribuir al desarrollo de un cáncer. Los virus son unos pequeños agentes infecciosos que viven dentro de las células.

Su información genética puede insertarse en los cromosomas de la célula infectada, produciendo genes causantes de cáncer. A veces actúan por otros mecanismos, como la interferencia en los sistemas de defensa (vigilancia inmunológica). Son pocos los virus conocidos que comportan este riesgo, pero algunos son muy importantes. Un ejemplo son las infecciones por el papilomavirus humano, transmitido a través de las relaciones sexuales. Se asocia típicamente a tumores como el cáncer de cervix o de orofaringe. Otro ejemplo es la aparición de tumores en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana, como consecuencia del fallo en la vigilancia inmunológica. Otros ejemplos pueden ser las infecciones por el virus del sarcoma de Kaposi, virus de Epstein-Barr (linfomas), virus de la hepatitis B (cáncer hepático), etc.

Algunas infecciones bacterianas también se han asociado a cáncer. El caso mejor documentado es la infección por Helicobacter pylori, una bacteria que infecta el estómago ocasionando úlceras, que se asocia al desarrollo de cáncer de estómago.

Múltiples evidencias sugieren que los hábitos alimentarios y de estilo de vida se relacionan con el riesgo de cáncer, en concreto la obesidad y la inactividad física. En general se recomienda una dieta baja en grasas y calorías, pues poblaciones habituadas al consumo de carne y bajo contenido en frutas y verduras padecen un aumento de riesgo de cáncer, sobre todo de colon. Dentro de esta recomendación general, desgraciadamente es imposible una mayor precisión. Resulta muy difícil identificar cuáles son los precisos componentes de la dieta que aumentan o disminuyen el riesgo. Igualmente se recomienda la práctica rutinaria del ejercicio físico.

Aproximadamente el 10-20% de los cánceres se desarrollan en personas con historia familiar de cáncer. Cuando esto ocurre es posible que las mutaciones sean transmitidas de unas generaciones a otras, situación denominada cáncer hereditario. Dado que en nuestras células existen dos copias de cada gen (una procedente de cada progenitor), un defecto heredado en una sola de las copias de un gen supresor de tumores no provocará un cáncer porque la otra permanecerá funcional. El problema sobreviene cuando una nueva mutación afecta la copia restante. Ante una historia familiar de cáncer puede estar indicado realizar, siempre de forma voluntaria, un cribado (screening) genético para determinar si se padecen mutaciones que aumenten el riesgo. Debe tenerse presente que el padecer estas mutaciones no indica que necesariamente se vaya a padecer cáncer, dependerá de la naturaleza de las mismas y de otros factores de riesgo. Además, la información y posibles decisiones resultantes de las pruebas genéticas son, con frecuencia, difíciles de valorar.

Así por ejemplo, las mujeres que nacen con una mutación en uno de sus genes BRCA tienen mucha más probabilidad de desarrollar cáncer de mama o de ovario. Existen guías clínicas sobre que pacientes deben realizarse un test genético para determinar si existe mutación en un gen concreto. Es importante recibir un correcto asesoramiento sobre las implicaciones de realizar dichos test genéticos. Ante la presencia de un gen mutado con significación clínica se pueden plantear estrategias de seguimiento específicas o tratamientos preventivos como por ejemplo la mastectomía bilateral profiláctica en pacientes con mutación en el gen BRCA. Las enfermedades hereditarias asociadas a cáncer son muy variadas como pueden ser el síndrome de Li-Fraumeni, la poliposis adenomatosa familiar, el retinoblastoma hereditario, el tumor de Wilms o el xeroderma pigmentoso.

Por último puede señalarse que algunas enfermedades subyacentes, como la colitis ulcerosa, las inmunodeficiencias, o las inflamaciones crónicas, aumentan el riesgo de padecer cáncer.

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