Hormonoterapia o tratamiento hormonal
AUTORA: Dra. Pilar Zamora
Introducción
Las hormonas son sustancias químicas (en general, proteínas) que actúan como mensajeros intercelulares modificando el comportamiento, el metabolismo y el crecimiento de muchas células normales. La insulina, los estrógenos, los andrógenos y muchas otras sustancias son ejemplos de hormonas.
Para que la hormonoterapia sea útil los tumores han de presentar en la superficie de sus células receptores para hormonas. En las células tumorales portadoras de dichos receptores las hormonas normales suelen funcionar como estimulantes del crecimiento por ello es razonable intentar bloquearlas para detener el avance del cáncer.
Los tumores que presentan receptores hormonales en la superficie de sus células y, por tanto, son hormonodependientes (es decir, dependen de las hormonas para su crecimiento) y pueden ser tratados con hormonoterapia son, fundamentalmente, el cáncer de mama y el cáncer de próstata. Otros cánceres como los de endometrio, los de ovario o los tumores neuroendocrinos también pueden ser tratados con tratamientos hormonales.
Hormonoterapia y cáncer de mama
La hormonoterapia es la modalidad de tratamiento médico del cáncer de mama más importante y la primera conocida y utilizada. Aproximadamente el 60-70% de los tumores mamarios presentan receptores de estrógenos y/o de progesterona en la superficie de sus células y pueden por tanto responder a esta forma de tratamiento. La hormonoterapia no es eficaz en los tumores que no presentan estos receptores. Para determinar la hormonodependencia de un tumor de mama es obligado analizar la existencia o no de receptores hormonales en sus células. Existen tres tipos posibles de receptores hormonales en las células del cáncer de mama, el receptor de estrógeno (RE), el receptor de progesterona (RP) y el receptor de andrógeno (RA). El mas importante de ellos es el primero o RE ya que es el que determina en mayor medida la hormonodependencia del tumor, es decir la sensibilidad a un tratamiento hormonal. El RP puede ser negativo y a pesar de ello la enfermedad responder a la hormonoterapia. El RA es un tipo especial de receptor que se puede encontrar en ciertos cánceres de mama, pero normalmente no se suele utilizar para recomendar o no un tratamiento hormonal concreto.
El tratamiento hormonal se puede emplear para tratar el cáncer de mama en distintos momentos de su evolución.
Tratamiento neoadyuvante: es el que se realiza antes del tratamiento local del tumor. Normalmente se indica en aquellos casos en que el tumor es grande o tiene afectados los ganglios axilares y el objetivo suele ser poder realizar la cirugía posterior de forma más sencilla y con menor agresividad local debido a la reducción del tamaño de la lesión inicial. El tratamiento en esta situación suele durar entre 3 y 6 meses y se aplica, especialmente, en mujeres de más edad que tienen mayores probabilidades de responder al tratamiento hormonal ya que suelen tener con mayor frecuencia receptores hormonales en las células tumorales.
Tratamiento adyuvante: es el que se administra después del tratamiento loco-regional de la enfermedad con el fin de reducir el riesgo de recaída local o a distancia. En esta situación el tratamiento se suele administrar después del tratamiento loco-regional: cirugía y/o radioterapia y su duración oscila entre 5 y 10 años.
Tratamiento de la enfermedad diseminada: en esta situación se aplica la hormonoterapia como tratamiento para controlar los síntomas y evitar o retrasar la progresión de la enfermedad a otros órganos. En este caso la duración del tratamiento es variable y dependerá de la evolución de la enfermedad y de la respuesta al tratamiento.
Fármacos hormonales para el cáncer de mama
El tratamiento hormonal del cáncer de mama tiene por objetivo reducir la cantidad o el efecto de los estrógenos circulantes en sangre que, como ya hemos mencionado, actúan como estimulantes del crecimiento tumoral en las células de cáncer de mama que presentan receptores hormonales.
La situación hormonal de las mujeres varia a lo largo de la vida y la cantidad y el origen de los estrógenos circulantes es diferente según el estado menstrual. Así las mujeres premenopáusicas tienen una cantidad de estrógenos elevada cuyo origen es, fundamentalmente, los ovarios, en cambio, las mujeres postmenopáusicas tienen una menor cantidad de estrógenos que se producen sobre todo en las glándulas suprarrenales y en la grasa corporal.
Por tanto, los tratamientos hormonales van a ser algo diferentes en las mujeres pre y postmenopáusicas. En las mujeres premenopáusicas se utiliza fundamentalmente un fármaco conocido como tamoxifeno que funciona como un antiestrógeno, es decir se une a las células tumorales en el mismo receptor al que se unen los estrógenos y con ello impide que estos estimulen el crecimiento de las células tumorales. Otra forma de impedir la acción de los estrógenos es mediante la inducción de la menopausia en mujeres que aún no han llegado a ella. La menopausia la podemos inducir mediante la extirpación o irradiación de los ovarios, en cuyo caso será definitiva, o bien mediante fármacos que inducen una castración química (análogos o inhibidores de LH-RH) que, en este caso, podrá ser reversible. En ocasiones estos dos tipos de fármacos se emplean combinados.
En las mujeres postmenopáusicas el tratamiento hormonal puede hacerse mediante el tamoxifeno o mediante otros fármacos denominados inhibidores de aromatasa (anastrozol, letrozol y exemestano) que lo que hacen es impedir la síntesis de estrógenos en las fuentes principales de los mismos durante la postmenopausia: las suprarrenales y la grasa.
La mayor parte de las mujeres que reciben tratamiento hormonal por una enfermedad diseminada terminan desarrollando resistencia a las hormonas, es decir el tumor encuentra vías alternativas para poder seguir creciendo a pesar del tratamiento hormonal. En esta situación se han desarrollado nuevos fármacos que pueden revertir dicha resistencia y hacen que el tumor pueda volver a responder a tratamiento hormonal o bien empleados desde el diagnóstico de la enfermedad avanzada en combinación con el tratamiento hormonal habitual prolongan y mejoran sus efectos sobre la supervivencia libre de progresión y sobre la supervivencia global en mujeres con cáncer de mama diseminado.
Actualmente disponemos de tres nuevos fármacos denominados inhibidores de ciclinas, que pese a no ser fármacos hormonales en sentido estricto, se combinan con el tratamiento hormonal convencional para retrasar la aparición de resistencias o recuperar la sensibilidad a tratamiento hormonal una vez se ha desarrollado la resistencia.
- Tamoxifeno: El tamoxifeno es el fármaco hormonal más conocido y empleado desde hace años para el tratamiento del cáncer de mama. Se administra por vía oral, en una sola toma diaria. La tolerancia es muy buena en la mayoría de las mujeres, pero tiene algunos efectos secundarios que hay que conocer.
Los efectos secundarios más frecuentes son debidos a su efecto antiestrogénico y se relacionan con la inducción o el mantenimiento de la situación de menopausia (en mujeres en las que se les ha producido la menopausia por la quimioterapia). Entre ellos son habituales los sofocos, la sequedad vaginal, irritabilidad, molestias ósteo-musculares, insomnio, disminución de la libido, etc.
Efectos secundarios poco frecuentes: en algunas mujeres el uso prolongado del tamoxifeno induce un crecimiento anómalo de la mucosa del endometrio (útero) que en raros casos puede degenerar en un cáncer de endometrio. Por ello es importante vigilar periódicamente, mediante ecografía vaginal anual, el grosor del endometrio durante el tiempo que se esté en tratamiento con el fármaco. Otro efecto secundario poco frecuente, pero que puede ser importante es que, el tamoxifeno, aumenta el riesgo de complicaciones tromboembólicas como tromboflebitis en miembros inferiores, por ello es importante evitar otros factores que pueden aumentar el riesgo de las mismas como son el sedentarismo y la inmovilidad. También puede favorecer la aparición de alteraciones visuales y cataratas. - Inhibidores de aromatasa: es el tratamiento hormonal de primera línea en pacientes postmenopáusicas, se administran por vía oral en una sola toma diaria. Funcionan impidiendo la síntesis de estrógenos en suprarrenales y tejido adiposo. En este grupo hay tres fármacos: anastrozol, letrozol y exemestano.
En general, son fármacos bien tolerados, pero con algunos efectos adversos ósteo-musculares que en 1 de cada 4-5 mujeres pueden llevar a suspender el tratamiento. Estos efectos son dolores ósteo-articulares, rigidez articular, tenosinovitis dolorosas que dificultan las actividades de la vida diaria. Pueden aliviarse con antiinflamatorios y sobre todo con ejercicio regular y vida activa.
Otros efectos secundarios destacables son todos los debidos a la falta de estrógenos: disminución de la libido, sequedad vaginal, sofocos, alteraciones de memoria y atención, modificaciones del perfil lipídico, depresión, insomnio, etc. Estos fármacos también producen osteoporosis por ello es aconsejable tomar suplementos de calcio y vitamina D durante el tratamiento y realizar densitometrías periódicas durante el mismo con el fin de recomendar otros fármacos necesarios (bifosfonatos, denosumab, vit D, calcio, etc) para prevenirla o corregirla en caso de que esté presente. - Inibidores de LH-RH: estos fármacos que se administran por vía subcutánea o intramuscular 1 vez al mes, habitualmente, se recomiendan solo en pacientes premenopausicas que mantienen la menstruación y en las que su oncólogo considera que interrumpirla puede ser beneficioso. Dado que producen una castración química sus efectos adversos vendrán derivados de la menopausia precoz que inducen. Producen cefaleas, insomnio, irritabilidad, reducción de la libido, sequedad vaginal, sofocos, etc. y a largo plazo pueden también producir osteoporosis.
- Faslodex: este fármaco, que se administra por vía intramuscular una vez cada 4 semanas, tras una dosis de carga cada 2 semanas, es un antiestrógeno puro que impide la unión de los estrógenos a su receptor y reduce la cantidad de receptores de hormonas en las células tumorales y por tanto bloquea el crecimiento de las mismas. Esta indicado como segunda línea de tratamiento hormonal en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama diseminado con receptores de hormonas positivos. Sus efectos secundarios son similares a los del resto de antiestrógenos.
Actualmente se están utilizando algunos tratamientos que revierten la resistencia a las hormonas, el primero utilizado fue el everolimus. Este fármaco está indicado en mujeres postmenopausicas y se debe administrar en combinación con exemestano tras haber progresado a otro inhibidor de aromatasa previo. Los efectos adversos de este compuesto son, fundamentalmente, una estomatitis (inflamación de la mucosa de la cavidad oral) que puede ser molesta y dolorosa e impedir una correcta alimentación, astenia o cansancio y neumonitis (inflamación pulmonar). - Inhibidores de ciclinas: Recientemente se han empezado a utilizar los inhibidores de ciclinas, fármacos que regulan la proliferación celular y que no son estrictamente un tratamiento hormonal, pero que se emplean en combinación con inhibidores de aromatasa o faslodex.
Se utilizan en primera línea de cáncer de mama diseminado en combinación con letrozol o faslodex para prolongar la supervivencia libre de progresión y mejorar la supervivencia global. También están indicados en segunda línea de tratamiento hormonal en combinación con faslodex tras progresión a una primera línea de tratamiento con hormonas, habitualmente con un inhibidor de aromatasa.
Existen 3 fármacos en este grupo: palbociclib que se administra por vía oral durante 3 semanas y una de descanso. Su toxicidad es leve y los efectos adversos más frecuentes son la neutropenia (reducción de cierto tipo de glóbulos blancos) y la astenia. Ribociclib que se administra así mismo por vía oral, en una sola toma diaria, durante 3 semanas descansando la cuarta semana. Es un fármaco bien tolerado y sus toxicidades principales son la neutropenia, la elevación de ciertas enzimas del hígado y una posible alteración del rimo cardíaco (prolongación del QT) muy poco frecuente. El último de estos fármacos es el abemaciclib, se administra por vía oral, en dos tomas diarias y en pauta continua. Su toxicidad principal es la diarrea y con menos frecuencia que los anteriores la neutropenia.
Hormonoterapia y cáncer de próstata
El objetivo de la terapia hormonal en el caso del cáncer de próstata es reducir la concentración de andrógenos en la sangre; en este caso la testosterona, que estimula el crecimiento de las células tumorales. A diferencia del cáncer de mama la mayoría de los pacientes portadores de cáncer de próstata presentan receptores para andrógenos en las células tumorales por lo que habitualmente no es necesario realizar esta determinación para indicar el tratamiento hormonal.
La supresión de andrógenos o lo que es lo mismo la reducción de testosterona puede conseguirse mediante la castración o anulación de la función de los testículos que puede ser quirúrgica e irreversible (denominada orquiectomía bilateral) o sin cirugía mediante la llamada castración química (administración de agonistas o antagonistas de la LH-RH) que es reversible. Otros fármacos útiles para evitar la acción de los andrógenos son los llamados antiandrógenos que bloquean el receptor androgénico que poseen las células tumorales en el cáncer de próstata (flutamida, bicalutamida, enzalutamida, etc). Existen otros fármacos que impiden la síntesis de testosterona no solo en los testículos sino en todo el organismo incluidas las glándulas suprarrenales y la próstata tumoral, entre ellos está la abiraterona.
La terapia hormonal en el cáncer de próstata, al igual que en el cáncer de mama, se puede administrar como tratamiento neoadyuvante, adyuvante o para la enfermedad diseminada.
Los agosnistas/análogos de LH-RH (leuprolide, goserelina, triptorelina) se administran en forma de inyección IM o SC una vez al mes, auqnue también hay presentaciones que se pueden administrar cada 3 o incluso cada 6 meses.
Los antiandrógenos (flutamida, bicalutamida, enzalutamida, apalutamida, etc) bloquean la unión de los andrógenos normales con el receptor de andrógeno situado en la superficie de las células tumorales y con ello se bloquean sus efectos. Se suelen administrar por via oral en una o varias tomas al dia.
Los fármacos que impiden la síntesis de andrógenos (abiraterona, ketoconazol) en los tejidos periféricos como las suprarrenales se administran también por via oral en una o varias tomas.
Los efectos secundarios de los tratamientos hormonales del cáncer de próstata son debidos a la reducción de la testosterona es decir la castración médica o quirúrgica. Dado que los andrógenos son importantes para diversos órganos y sistemas del organismo sus efectos secundarios son frecuentes. Entre ellos destacan:
• Disminución de libido
• Disfunción eréctil (impotencia)
• Sofocos
• Disminución de masa ósea: osteoporosis
• Fracturas óseas
• Disminución de masa muscular y falta de fuerza física
• Cambios en los lípidos sanguíneos
• Resistencia a la insulina: diabetes
• Aumento de peso
• Cambios de humor
• Cansancio
• Ginecomastia (crecimiento de las mamas)
Los fármacos que hacen que las suprarrenales dejen de producir andrógenos como la (ketoconazol y abiraterona pueden causar cansancio y, ocasionalmente, daño al hígado, al corazón o hipertensión arterial. Requieren además la utilización simultanea de corticoides.
Cuando la enfermedad deja de responder a los agonistas o análogos de LH-RH (asociados o no a antiandrógenos) se dice que la enfermedad es resistente a la castración. Entonces es necesario emplear otros fármacos hormonales asociados al análogo como la enzalutamida, la abiraterona o la quimioterapia.
Hormonoterapia y cáncer de endometrio
La mayoría de los carcinomas de endometrio son de tipo endometrioide y suelen presentar con frecuencia receptores hormonales en sus células y por tanto pueden responder a tratamientos hormonales.
En el caso del carcinoma de endometrio el tratamiento hormonal se administra solo en caso de enfermedad diseminada y como tratamiento paliativo. El tratamiento, en general, es bien tolerado y con menores efectos secundarios que la quimioterapia por lo que es de elección en pacientes que presenten un estado general malo.
Los fármacos empleados con mayor frecuencia son progestágenos: acetato de megestrol o medroxiprogesterona y, al igual que en la mama, tamoxifeno e inhibidores de aromatasa.
En el caso de los progestágenos los efectos secundarios más frecuentes son la ganancia de peso y de apetito y el incremento de riesgo de complicaciones tromboembólicas.
Hormonoterapia y tumores de ovario
Los tumores de ovario pueden ser de diferentes tipos y algunos de ellos pueden responder a tratamiento hormonal.
Los tumores ováricos que más responden a las hormonas son los tumores estromales del ovario que son muy poco frecuentes. En algunas ocasiones se emplean también las hormonas para tratar tumores serosos.
Los fármacos más utilizados son el tamoxifeno y los inhibidores de aromatasa.
Hormonoterapia y tumores neuroendocrinos
Los tumores neuroendocrinos constituyen un grupo raro de tumores muy diferentes entre sí derivados de unas células que se encuentran distribuidas por multitud de órganos y sistemas del organismo: aparato digestivo, pulmón, timo, mama, piel, etc. Su historia natural es muy variable: algunos no producen síntomas, mientras que otros fabrican hormonas que provocan síntomas muy variados.
Muchos de estos tumores presentan en la superficie de sus células receptores para la somatostatina (hormona inhibidora de la hormona de crecimiento). Para el tratamiento se emplean análogos de la somatostatina, que detienen el avance del tumor y que reducen la producción de hormonas por parte de las células tumorales.
Los análogos de somatostatina más utilizados son el Octeotride (intramuscular) y el Lanreotido (subcutáneo), que se administran, en la mayoría de los casos, una vez al mes. En general son fármacos bien tolerados que pueden producir dolor e inflamación en el punto de inyección, náuseas, vómitos, dolor abdominal, flatulencia, esteatorrea o diarrea leve. Hasta en 50% de los casos pueden producir cálculos en la vesícula. También pueden inducir intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus.
Otras fuentes de información recomendadas
Cáncer de mama:
NCCN Guidelines for Patients® Early-Stage Invasive Breast Cancer
https://www.nccn.org/patients/guidelines/content/PDF/breast-invasive-patient.pdf (accedida 10/1/2020)
NCCN Guidelines for Patients® Metastatic Breast
https://www.nccn.org/patients/guidelines/content/PDF/stage_iv_breast-patient.pdf (accedida 10/1/2020)
Cáncer de mama. Una guía ESMO para pacientes.
http://www.esmo.org/content/download/6594/114963/file/ES-Cancer-de-Mama-Guia-para-Pacientes.pdf (accedida 10/1/2020)
Terapia hormonal para el cáncer de seno. Instituto Nacional del Cáncer.
http://www.cancer.gov/espanol/tipos/seno/hoja-informativa-terapia-hormonal-seno (accedida 10/1/2020)
Cáncer de próstata:
ESMO/ACF Patient Guide Series basada en las Guías de Práctica Clínica de la ESMO. Cáncer de próstata. http://www.esmo.org/content/download/6628/115197/file/ES-Cancer-de-Prostata-Guia-para-Pacientes.pdf (accedida 10/1/2020)
Terapia hormonal para el cáncer de próstata. American Cancer Society.
https://www.cancer.org/es/cancer/cancer-de-prostata/tratamiento/terapia-hormonal.html (accedida 10/1/2020)
Cáncer de endometrio:
Cáncer de Endometrio: una guía para pacientes – Basada en la Guía de Práctica Clínica de la ESMO – v. 2012.1 http://www.esmo.org/content/download/6602/115023/file/ES-Cancer-de-Endometrio-Guia-para- Pacientes.pdf (accedida 10/1/2020)
Terapia hormonal para el cáncer de endometrio. American Cancer society.
https://www.cancer.org/es/cancer/cancer-de-endometrio/tratamiento/terapia-hormonal.html (accedida 10/1/2020)
Tumores neuroendocrinos:
Diagnóstico y Tratamiento de los TNEs
https://getne.org/pacientes/diagnostico-y-tratamiento-de-los-tnes/ (accedida 10/1/2020)
