Tumores neuroendocrinos
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AUTORES:
Dr. Jorge Hernando
Dr. Jaume Capdevila
Los tumores neuroendocrinos (TNE) constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias de tipo epitelial con una diferenciación predominantemente neuroendocrina. Aunque las localizaciones más frecuentes son el páncreas, el tracto digestivo y el pulmón, este tipo de cáncer puede surgir en prácticamente cualquier órgano del cuerpo, debido a que estas células se distribuyen en la etapa embrionaria por todo el organismo, a través de las crestas neurales, las glándulas endocrinas, los islotes y el sistema endocrino difuso. Dentro de la categoría de TNE, los más frecuentes son los de origen gastroenteropancreático (TNE-GEP), los pulmonares, el feocromocitoma, el paraganglioma, el carcinoma medular de tiroides y el carcinoma de células de Merkel.
Las células neuroendocrinas se caracterizan por producir una serie de moléculas (neuropéptidos, neuromodulares o neurotransmisores) que tienen función hormonal. Estos compuestos se almacenan en los gránulos de secreción, dentro de las células y son vertidos a la sangre produciendo su efecto en la misma célula, en las de su alrededor o bien, a través del sistema circulatorio, en otros órganos. Su función es ejercer un efecto de control sobre distintos procesos biológicos, de tal forma que cada hormona actúa sobre unos determinados tejidos de forma específica para mantener el correcto funcionamiento del organismo.
Los tumores neuroendocrinos son relativamente poco frecuentes, con una incidencia anual ajustada por edad de aproximadamente 7-10 casos por 100.000 habitantes. Se ha observado un aumento en su incidencia en los últimos 30 años debido a varios motivos, principalmente a la mejoría de las técnicas diagnósticas y a la mejor identificación de los casos. No se conocen con exactitud las causas que producen la aparición de estos tumores, y no se ha encontrado una clara relación con la dieta u otros factores ambientales. Aunque su incidencia es baja, su prevalencia es significativa debido a la historia natural de la mayoría de estos tumores, de lento crecimiento y de larga supervivencia. Así, por ejemplo, los tumores neuroendocrinos suponen la segunda neoplasia avanzada más prevalente del tracto digestivo tras el cáncer colorrectal.
Causas y factores de riesgo
La mayoría de tumores neuroendocrinos son esporádicos, no hereditarios, y no presentan una causa ni unos factores de riesgo concretos conocidos. Sin embargo, en algunos casos pueden aparecer agregados en familias, dando lugar a síndromes hereditarios, cuando existen ciertas mutaciones germinales que pueden ser transmitidas en las sucesivas generaciones.
Entre los síndromes hereditarios destacan las Neoplasias Endocrinas Múltiples (MEN), de herencia autosómica dominante, con potencial afectación de múltiples órganos, y otros síndromes menos frecuentes. Todos ellos deben estudiarse en una unidad de Consejo Genético y realizar un seguimiento individualizado.
a) MEN 1
Es un síndrome hereditario caracterizado por el desarrollo de tumores endocrinos de páncreas (benignos o malignos) y duodeno junto con hiperplasia paratiroidea y adenomas hipofisarios. Para establecer el diagnóstico deben coexistir 2 de estas 3 lesiones. También se puede asociar a otras patologías como tumores carcinoides del pulmón y timo, tumores suprarrenales, lipomas (tumoraciones benignas de células grasas) y angiomas cutáneos.
Este síndrome se produce por la mutación germinal del gen MEN-1 situado en el cromosoma 11. Al heredarse de forma autosómica dominante cada hijo tiene una probabilidad del 50% de heredarlo.
Los síntomas clínicos son muy variados dependiendo de la localización tumoral y del tipo de hormona secretada, incluyendo alteraciones analíticas como hipercalcemia u otras como galactorrea, amenorrea, acromegalia o úlceras gástricas.
b) MEN 2
Es muy infrecuente, con una incidencia menor a 1 de cada 1.000.000 habitantes. Se caracteriza por la presencia de carcinoma medular de tiroides (CMT). Se hereda también de forma autosómica dominante.
Existen tres formas, el MEN 2a, el MEN 2b y el carcinoma medular de tiroides familiar (CMTf). En el MEN 2a, el carcinoma medular de tiroides puede asociarse a feocromocitoma (un tipo de tumor maligno de la glándula suprarrenal) y a la hiperplasia de paratiroides.
En el MEN 2b, el carcinoma medular de tiroides se asocia a hábito marfanoide y neuromas. Puede asociarse también a feocromocitomas. Se han encontrado mutaciones del gen RET tanto en el MEN 2a como en el MEN2b.
Por último, las familias con miembros afectados por CMT como único signo de la enfermedad se engloban dentro del tercer subtipo, el CMTf.
c) Otros síndromes relacionados con los TNE:
- Von Hippel Lindau: Se caracteriza por la predisposición al desarrollo de hemangioblastomas en retina y sistema nervioso central, feocromocitomas y/o paragangliomas, cáncer renal, quistes y tumores neuroendocrinos pancreáticos, entre otros. El gen responsable de la enfermedad, gen VHL, se localiza en el cromosoma 3.
- Síndrome feocromocitoma/paraganglioma familiar: Relacionado con mutaciones en los genes SDH (SDHA, SDHB, SDHC, SDHAF2) que participan en procesos relacionados con la hipoxia celular. Los feocromocitomas y paragangliomas pueden ser múltiples y recurrentes, de aparición temprana, y pueden asociarse a otros tumores como cáner de riñón o de tiroides.
- Neurofibromatosis tipo 1: Síndrome hereditario caracterizado por la presencia de múltiples neurofibromas y manchas cutáneas características (manchas en café con leche), entre otras manifestaciones. Puede asociar neoplasias neuroendocrinas (feocromocitomas o tumores neuroendocrinos gastrointestinales) en aproximadamente un 2% de los casos.
Prevención y técnicas de diagnóstico precoz
No existen formas de prevenir las neoplasias neuroendocrinas esporádicas, dado que no existen factores de riesgo conocidos. Tampoco se realizan exploraciones rutinarias para su diagnóstico precoz, teniendo en cuenta que además son tumores poco frecuentes. La concienciación social y la divulgación médica son las únicas medidas que se pueden implementar hoy en día para conseguir un diagnóstico más precoz de la enfermedad. Debido a la baja frecuencia, crecimiento habitualmente lento, y presencia de síntomas inespecíficos, con frecuencia existe un retraso en el diagnóstico, que puede prolongarse incluso varios años o incluso décadas. Por este motivo, es importante que el diagnóstico y tratamiento de los tumores neuroendocrinos se realice en unidades especializadas y enfoque multidisciplinar (incluyendo, entre otros: gastroenterología, medicina nuclear, radiodiagnóstico, endocrinología, anatomía patológica y oncología).
Aquellos pacientes en los que se sospeche una neoplasia endocrina múltiple o un síndrome hereditario deberían ser derivados a una Unidad de Consejo Genético para que sea valorada la realización de un estudio genético cuando se considere apropiado, y pueda realizarse un seguimiento estrecho del paciente y sus familiares.
Clasificación
La forma más habitual de clasificar las neoplasias neuroendocrinas se basa en tres categorías: Localización, grado de agresividad y producción hormonal.
Aunque los tumores neuroendocrinos pueden aparecer en cualquier parte del organismo, las localizaciones más frecuentes son el intestino delgado, el páncreas y el pulmón. También pueden aparecer en las glándulas adrenales (feocromocitoma), en los paraganglios del sistema nervioso periférico (paraganglioma), en el tiroides (carcinoma medular de tiroides) y en la piel (carcinoma de células de Merkel).
Con respecto a la agresividad, los TNE se dividen según el valor de Ki67 reportado en el informe de anatomía patológica en forma de porcentaje (%). Podemos encontrar Grado 1 (Ki67 0-3%), Grado 2 (3-20%) y Grado 3 (20-100%). Los tumores de Grado 3 con mayor agresividad se denominan Carcinomas Neuroendocrinos (CNE) y pueden aparecer en las localizaciones mencionadas anteriormente pero también otras como el cervix uterino, la vejiga, la próstata, etc.
Otra forma de clasificación es en función de la existencia o no de un síndrome clínico producido por la liberación hormonal en algunos subtipos de estos tumores, de este modo se clasifican en tumores funcionantes o tumores no funcionantes. Dentro de los tumores funcionantes pancreáticos encontramos distintos tipos en función de la célula de los islotes pancreáticos de la que derivan y la hormona secretada, entre los que destacan el gastrinoma, insulinoma, glucagonoma, VIPoma y el somatostatinoma. Los TNE de origen intestinal también pueden ser funcionantes dando lugar a un síndrome carcinoide, que suele manifestarse con la aparición de diarreas y episodios de enrojecimiento cutáneo denominados flushing.
Subtipos y localizaciones
Como ya se ha mencionado con anterioridad los tumores neuroendocrinos pueden aparecer en diferentes localizaciones del organismo.
1. Tumores neuroendocrinos bien diferenciados extrapancreáticos
Su localización más frecuente es el tracto gastrointestinal, seguida de la localización broncopulmonar.
- TNE gástricos: La mayoría son no funcionantes, sin metástasis. Aunque existe un subgrupo dentro de los mismos con un comportamiento más agresivo.
- TNE del intestino delgado:Son los tumores neuroendocrinos no pancreáticos más frecuentes, representando aproximadamente el 25%. En el momento del diagnóstico, más de la mitad de los casos presenta metástasis. Se localizan más frecuentemente en el íleon distal y suelen ser multicéntricos. Son los que presentan con más frecuencia síndrome carcinoide.
- TNE apendiculares: Suelen ser diagnosticados de forma incidental tras procedimientos quirúrgicos por otros motivos (apendicitis, cirugías ginecológicas). Se caracterizan por tener un comportamiento poco agresivo y pueden aparecer en personas jóvenes.
- TNE de colon: La mayoría presentan metástasis al diagnóstico y suelen tener un comportamiento más agresivo.
- TNE de recto: Tienen menor tendencia a metastatizar que los colónicos. En algunos casos son localizados de forma precoz gracias a técnicas como la rectoscopia de rutina tras la presentación de clínica de heces con sangre, dolor o estreñimiento.
- TNE bronquiopulmonares: Habitualmente se diagnostican como un nódulo pulmonar de crecimiento lento. Menos frecuentemente aparecen de forma multifocal o en forma de hiperplasia difusa neuroendocrina pulmonar (DIPNECH en sus siglas en inglés).
2. Tumores Neuroendocrinos Pancreáticos
Se clasifican en función de la célula endocrina pancreática de la que derivan y el tipo de hormona que secretan:
- Gastrinoma: Son tumores funcionalmente activos que origina un síndrome de secreción inadecuada de gastrina llamado síndrome de Zollinger-Ellison. Un 20% son familiares, formando parte de MEN1.
Se localizan habitualmente en páncreas o en duodeno (principalmente en la primera y segunda porción duodenal). Algunos presentan metástasis en el momento del diagnóstico. - Insulinoma: Son tumores habitualmente benignos, que producen insulina, lo que condiciona la aparición de hipoglucemia. Sólo una décima parte son malignos.
Un 5% se asocian con el síndrome MEN1. - Glucagonoma: Es un tumor funcionalmente activo que secreta glucagón.
Un porcentaje elevado de los glucagonomas presentan metástasis en el momento del diagnóstico. - Somatostatinoma: Tumor muy infrecuente habitualmente funcionante, secretor de somatostatina, de comportamiento maligno. Se localiza con la misma frecuencia en páncreas que en intestino delgado. Puede aparecer asociado con los síndromes neurofibromatosis tipo 1, MEN 1 y Von Hippel-Lindau.
- VIPoma: Tumores funcionalmente activos y con frecuencia malignos, que segregan polipéptido intestinal vasoactivo (VIP, por sus siglas en inglés) originando un síndrome de diarrea acuosa característico (Síndrome de Verner-Morrison). Suelen ser tumores solitarios, de gran tamaño que se localizan en la cola del páncreas.
La mitad son malignos, con metástasis en el momento del diagnóstico. - Tumores endocrinos pancreáticos no funcionantes: Se caracterizan por no producir ningún síndrome derivado de la hiperproducción hormonal.
La localización más habitual es la cabeza de páncreas, y originan síntomas derivados del crecimiento local, como dolor e ictericia (coloración amarillenta de la piel y mucosas por ascenso de la bilirrubina en sangre). Son relativamente agresivos, y en más de la mitad de los casos presentan comportamiento maligno, con invasión local o metástasis.
3. Carcinomas pobremente diferenciados (CNE)
Pueden aparecer en cualquier localización, incluyendo páncreas, colon, cérvix uterino, próstata o vejiga. Existe además un subtipo específico de carcinoma neuroendocrino cutáneo denominado carcinoma de células de Merkel.
Los CNE son tumores muy agresivos, de crecimiento rápido y presencia de metástasis en el momento del diagnóstico. El tratamiento se basa en quimioterapia, habitualmente el esquema carboplatino-etopósido. Actualmente se están investigando nuevas opciones terapéuticas basadas en la inmunoterapia.
4. Carcinoma medular de tiroides
Representa entre el 3-5% de los carcinomas de tiroides. El 80% son esporádicos y el 20% hereditarios, asociados entre otros al síndrome MEN2. En la mayoría de los pacientes la enfermedad se encuentra con metástasis en el momento del diagnóstico. Secreta calcitonina entre otras hormonas, responsables en ocasiones de síntomas clínicos como la diarrea y flushing.
5. Feocromocitomas y paragangliomas
Los feocromocitomas derivan también de la glándula suprarrenal y pueden secretar unas hormonas llamadas catecolaminas. Entre un 15-20% aparecen fuera de la glándula suprarrenal recibiendo entonces el nombre de paragangliomas. Pueden ser esporádicos o englobarse dentro de síndromes hereditarios.
Los tumores funcionantes pueden producir catecolaminas (adrenalina, noradrenalina), que se asocian con hipertensión, dolor de cabeza, sudoración y palpitaciones. Suelen ser cuadros clínicos complejos con un comportamiento diferente al resto de TNE gastroenteropanreáticos, por lo que deben manejarse en unidades altamente especializadas.
Signos y síntomas al diagnóstico
Tumores neuroendocrinos intestinales
- Tumores neuroendocrinos intestinales no funcionantes:Muchos TNE son encontrados de forma casual durante la cirugía por otros motivos, como apendicetomía o pancreatitis aguda. En caso de haber síntomas, éstos suelen ser inespecíficos o imprecisos como disconfort abdominal u oclusiones intestinales intermitentes, causando en ocasiones largos retrasos en el diagnóstico. Los TNE gástricos, duodenales y rectales suelen encontrarse de forma casual mediante endoscopia.
- Síndrome carcinoide: El síndrome carcinoide ocurre en algunos pacientes con TNE intestinales, y es debido a la producción hormonal, principalmente de serotonina. Salvo algunas excepciones, sólo se manifiesta en presencia de metástasis hepáticas. El síndrome carcinoide se divide en típico y atípico. El 95% de los casos son típicos, siendo la sintomatología más presente el flushing o enrojecimiento cutáneo de la parte superior del cuerpo, diarrea, fibrosis cardiaca, sibilancias (silbido al respirar), disnea (dificultad respiratoria), telangiectasias (arañas vasculares) faciales y pelagra. El síndrome atípico (5%) consiste en flushing prolongado, cefalea, lagrimeo y broncoconstricción (estrechamiento de los bronquios). Ambos síndromes están desencadenados por mediadores hormonales, cuando estos alcanzan el torrente circulatorio. En el síndrome típico, el mediador principal es la serotonina. Su tratamiento se basa en el uso de análogos de la somatostatina.
Tumores neuroendocrinos pancreáticos
En los TNE pancreáticos no funcionantes, los síntomas suelen ser inespecíficos y debidos a la compresión del tumor de las estructuras vecinas (dolor abdominal, pérdida de peso, debilidad, sangrado digestivo). En los tumores funcionantes, los síntomas dependerán del tipo de hormona producida:
- Insulinoma
Las manifestaciones clínicas son debidas a la hipoglucemia (bajada de azúcar) secundaria a la excesiva y no regulable producción de insulina.
Muchos pacientes tienen síntomas debidos a la falta de glucosa en el cerebro, como cefalea (dolor de cabeza), confusión, alteraciones visuales o carácter irritable. También pueden presentarse síntomas como sudoración, palpitaciones o temblores. La clínica aparece típicamente en situaciones de ayuno o después de la realización de ejercicio.
El diagnóstico puede requerir de la medición conjunta de los niveles sanguíneos de insulina y glucosa realizada en el hospital.
- VIPoma
La sintomatología es debida al exceso de secreción de péptido intestinal vasoactivo (VIP, por sus siglas en inglés), y se caracteriza por la presencia de diarreas acuosas profusas, hipopotasemia (descenso del potasio en sangre), hipoclorhidria (descenso del cloro) y deshidratación. Este cuadro clínico también recibe el nombre de síndrome de Verner-Morrison. Su diagnóstico requiere la demostración de la elevación en plasma de VIP y la presencia de diarrea secretora (líquida) mayor de 700 ml/día.
- Glucagonoma
La sintomatología se debe a la excesiva secreción de glucagón y consiste en una dermatitis característica llamada eritema necrolítico migratorio, hipoaminoacidemia (descenso de aminoácidos en plasma), intolerancia a la glucosa e incluso diabetes mellitus, pérdida de peso y anemia.
El eritema necrolítico migratorio está presente en la mayoría de los casos y se inicia alrededor de la boca de forma anular y posteriormente en ingles, periné, nalgas y muslos y se extiende lateralmente produciendo ampollas y erosiones.
El diagnóstico se basa en la demostración de niveles elevados de glucagón en sangre.
- Gastrinoma
Se caracteriza por la hipersecreción de gastrina, produciendo una estimulación de la secreción gástrica, con un aumento en la tendencia de formación de úlceras y diarrea.
Estas úlceras acostumbran a ser recurrentes y resistentes a los tratamientos convencionales. Está clínica también es conocida como síndrome de Zollinger-Ellison.
El diagnóstico se basa en la demostración de hipersecreción ácida gástrica y niveles elevados de gastrina no justificables por otras causas.
Feocromocitomas y paragangliomas
Las manifestaciones clínicas suelen ser debidas a la secreción de catecolaminas: hipertensión, taquicardia, palidez, cefalea, sudoración, sensación de angustia, pérdida de peso. Pueden aparecer problemas cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares. Debido a que estos síntomas son inespecíficos suele haber un retraso diagnóstico de unos 3 años desde el inicio de estos.
Estudios diagnósticos
Ante la sospecha de un tumor neuroendocrino se debe realizar:
- Analítica general - Estudio hormonal inicial en plasma y/u orina:La hormona estudiada dependerá del tumor neuroendocrino que se sospeche clínicamente. En los TNE-GEP debe realizarse la determinación de Cromogranina A sérica en ayunas y en los casos en que se sospecha el diagnóstico de un tumor carcinoide clásico un examen en orina de 24 horas de 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindolacético).
- Pruebas de imagen funcional: PET Galio y PET FDG: Las pruebas de medicina nuclear tienen especial utilidad en el diagnóstico de tumores neuroendocrinos. Las más habituales son la gammagrafía con octreotido, el PET-Galio68 y el PET-FDG (glucosa). El objetivo es detectar la expresión de receptores de somatostatina (gammagrafía, PET-Galio68) o la actividad tumoral a través del consumo de glucosa (PET-FDG). De esta manera se puede determinar la agresividad del tumor y la sensibilidad a tratamientos dirigidos a los receptores de la somatostatina. La prueba con Galio68 es la más sensible actualmente para la evaluación funcional de TNE bien diferenciados, aunque en algunos casos la combinación de PET FDG y Ga68 puede ser de utilidad para determinar el mejor tratamiento disponible. En el caso de los feocromocitomas y paragangliomas se utiliza la gammagrafía con MIBG 131.
- TAC de alta definición: Puede ser útil como prueba principal en los casos con gammagrafías negativas, y como estudio complementario en los casos con gammagrafías positivas al proporcionar imágenes mucho más precisas anatómicamente. El TAC es esencial para el seguimiento de la enfermedad metastásica y para seguir la respuesta a los tratamientos. Debido a las características especiales de los TNE-GEP el TAC debe ser trifásico/multifásico para obtener las mejores imágenes posibles incluyendo una fase arterial precoz. En ocasiones se puede complementar con la realiación de una Resonancia Magnética Nuclear (RMN) para la evaluación de metástasis hepáticas o tumores pancreáticos.
- Estudio anatomopatológico: Debe realizarse una biopsia tumoral en todos los casos. Un estudio anatomopatológico reglado es esencial para realizar un correcto diagnóstico del tumor y una correcta clasificación, incluyendo la diferenciación tumoral, la expresión de cromogranina A y sinaptofisina y la determinación de Ki67/número de mitosis, que permitan seleccionar el grado de la OMS (1-3) de la neoplasia neuroendocrina. No existen biomarcadores que orienten a un mejor tratamiento.
Tratamiento
Las decisiones terapéuticas de los pacientes con neoplasias neuroendocrinas deben tomarse en centros con experiencia y en el contexto de comités multidisciplinares que incluyan todas las especialidades involucradas en el manejo de esta enfermedad (cirugía, radiología, endocrinología, digestología, oncología, medicina nuclear, anatomía patológica). Además, es muy importante que el centro cuente con otras especialidades complementarias como puede ser nutrición, psico-oncología, enfermería oncológica, etc.
Además de la evaluación por un equipo médico, es fundamental conocer los recursos para pacientes disponibles en el entorno más cercano, como pueden ser las asociaciones de pacientes y los grupos de apoyo. En el ámbito de los tumores neuroendocrinos, las asociaciones de mayor presencia a nivel nacional son NET-España (tumores neuroendocrinos) y Pheipas (Feocromocitoma, Paraganglioma y Carcinoma Suprarrenal).
1. Tratamiento en enfermedad localizada y oligometastásica
- Enfermedad localizada
Ante una enfermedad localizada, el tratamiento de elección es la cirugía o la exéresis tumoral por técnicas endoscópicas en situaciones concretas, puesto que son las únicas modalidades de tratamiento que pueden lograr la curación. No existen datos sobre adyuvancia, por lo que, en general, se desaconseja cualquier tipo de tratamiento postoperatorio con la intención de reducir el riesgo de recidiva.
- Enfermedad oligometastásica
Hablamos de enfermedad oligometastásica en los casos en los que las metástasis se encuentran limitadas a unos pocos órganos (generalmente el hígado) y el tumor primario es operable. El hígado es el sitio de diseminación más frecuente de las neoplasias neuroendocrinas. Los TNE-GEP con diseminación únicamente hepática son subsidiarios de tratamientos radicales con cirugía completa, citorreductora o ayudada de técnicas de ablación local (radiofrecuencia).
Únicamente son candidatos a una resección quirúrgica completa entre el 10-20% de los pacientes con metástasis hepáticas. La realización de resecciones que supongan una extirpación de al menos el 90% del volumen tumoral (cirugía citorreductora) supone también un beneficio para los pacientes.
Existen otras técnicas en el tratamiento de las metástasis hepáticas que tienen como objetivo disminuir la masa tumoral ya sea para intentar posteriormente una cirugía o bien paliar los síntomas derivados de la enfermedad. Estas son la embolización, quimioembolización y radioembolización (TAE, TACE, SIRT/TARE en sus siglas en inglés respectivamente).
A diferencia de otros tipos de tumores, y debido al lento crecimiento de algunos tumores neuroendocrinos, existe la posibilidad de plantear un trasplante hepático. Sólo debe realizarse en casos muy excepcionales, puesto que es procedimiento que puede comportar un alta morbi-mortalidad, y hoy en día se considera un tratamiento experimental.
2. Tratamiento sistémico en enfermedad metastásica
Además de las opciones mencionadas anteriormente (cirugía, tratamientos locorregionales), en pacientes con enfermedad avanada metastásica se utilizan terapias sistémicas (orales o intravenosas) para intentar prevenir complicaciones, mejorar síntomas y prolongar la supervivencia.
Aunque ninguno de estos tratamientos es curativo, cada vez disponemos de alternativas con mayor eficacia y seguridad, incluyendo tratamientos biológicos, radionúclidos y fármacos de nueva generación.
- Análogos de somatostatina
Suponen la base del tratamiento en los TNE bien diferenciados, tanto para controlar el crecimiento del tumor como para reducir la producción hormonal asociada a los tumores funcionantes.
Actualmente disponemos de dos fármacos en este grupo de los análogos de la somatostatina, Octreotida LAR y Lanreotida Autogel. Ambos deben ser prescritos por un profesional con experiencia en el tratamiento de los TNE y pueden ser administrados por profesionales de enfermería o por el propio paciente tras un adecuado aprendizaje. Debido a su liberación progresiva, únicamente es necesaria una dosis cada 28 días de manera intramuscular (octreotida) o subcutánea profunda (lanreotida). Adicionalmente también existen formulaciones de acción inmediata para uso hospitalario y control de síntomas refractarios.
En algunos pacientes tratados con Lanreotida Autogel, si la administración cada 28 días no es suficiente para controlar el crecimiento del tumor o los síntomas, el especialista puede plantear una estrategia de utilizar una dosis mayor a la habitual, con una inyección cada 14 días. También en los pacientes tratados con Octreotida LAR puede utilizarse una estrategia de doble dosis.
- Radionúclidos
El tratamiento con radionúclidos es una de las novedades de los últimos años en el tratamiento de los tumores neuroendocrinos. Desde 2017 disponemos de evidencia científica suficiente para utilizar en nuestro país el tratamiento con Lutecio radiactivo (177Lu-DOTATATE), especialmente en tumores neuroendocrinos de origen intestinal y pancreático.
El tratamiento se basa en la administración de 177Lu-DOTATATE intravenoso en 4 dosis que se pautan cada 2 meses, en pacientes que hayan recibido previamente análogos de somatostatina y que tengan positividad en las pruebas funcionales (octreoscan o PET-Galio68).
La administración de este tratamiento precisa una coordinación estrecha entre medicina nuclear, oncología, endocrinología y todos los servicios implicados para su correcta administración, evaluación y seguimiento. Por este motivo únicamente se encuentra disponible en centros de referencia con experiencia en el tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos.
Aunque es un tratamiento seguro y con pocos efectos secundarios a corto plazo, es necesaria una adecuada evaluación del paciente debido a que existe un riesgo muy bajo de neoplasias hematológicas a largo plazo.
- Quimioterapia
La sensibilidad de los tumores neuroendocrinos a la quimioterapia varía según su grado de diferenciación celular y la localización del tumor primario.
Los tumores neuroendocrinos del páncreas han sido clásicamente definidos como tumores más sensibles a la quimioterapia, con tasas de respuestas superiores, que en las series más recientes oscilan entre el 30-40%. Actualmente los esquemas de quimioterapia más ampliamente utilizados son los dobletes de estreptozocina con 5-fluoracilo o la temozolamida en combinación con capecitabina. Estos esquemas también pueden utilizarse en algunos casos de feocromocitoma y paraganglioma.
Los carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados, muestran una alta tasa de respuestas a la quimioterapia, siendo este tratamiento la base de la terapia. Las combinaciones más habituales incluyen los platinos (cisplatino, carboplatino) en combinación con etopósido. También pueden utilizarse otros esquemas similares al cáncer colorrectal, como el FOLFOX y el FOLFIRI.
- Terapias dirigidas
Los avances de los últimos años en el conocimiento de la biología molecular de los tumores neuroendocrinos han dado lugar al desarrollo de múltiples estudios evaluando la eficacia y tolerabilidad de distintos grupos de fármacos dirigidos contra dianas moleculares.
Los fármacos inhibidores de receptores con actividad tirosina cinasa y efecto antiangiogénico (bloqueo de los vasos sanguíneos tumorales), así como los inhibidores de la proteína mTOR han logrado demostrar su actividad en TNE de origen pancreático. Es frecuente encontrar estos fármacos bajo la denominación de Inhibidores Tirosina Kinasa (TKI) o Inhibidores Multikinasa (MKI). Actualmente hay tres fármacos de esta familia que se pueden utilizar en la práctica clínica: Sunitinib, Cabozantinib y Everolimus.
En algunos casos seleccionados, estos tratamientos pueden utilizarse también en pacientes con feocromocitoma y paraganglioma.
3. Ensayos clínicos
En los últimos años han aparecido nuevos tratamientos y estrategias terapéuticas para el manejo de los pacientes con tumores neuroendocrinos. Estos tratamientos incluyen el desarrollo de nuevos fármacos biológicos, radionúclidos e inmunoterapia.
El acceso a estos nuevos fármacos se restringe al ámbito de los ensayos clínicos y deben valorarse siempre en función de las preferencias de cada paciente y la disponibilidad del centro. Siempre es recomendable la derivación de pacientes con tumores neuroendocrinos a centros de referencia que dispongan de ensayos clínicos y experiencia en el manejo de esta patología. Desde el Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos y Endocrinos (GETNE) se potencia la realización de ensayos clínicos en pacientes con tumores neuroendocrinos en nuestro país.
Seguimiento
Los pacientes diagnosticados de una neoplasia neuroendocrina deben realizar revisiones periódicas durante años. La frecuencia de las revisiones puede ser variable en función del tipo de tumor, su extensión y la presencia o no de síntomas. En los pacientes con metástasis, el seguimiento suele realizarse cada 3 meses. En aquellos pacientes operados y libres de enfermedad, el seguimiento suele espaciarse y realizarse cada 3, 6 o 12 meses según la situación.
En muchos casos el seguimiento debe ser realizado por varios especialistas, siendo oncología, endocrinología y cirugía las más habituales.
En las revisiones, además de la recogida de síntomas y de la exploración física, suelen realizarse de forma periódica analíticas de sangre y/o orina, y determinadas pruebas de imagen en función del tumor (tanto de radiología como de medicina nuclear).
