Linfomas no Hodgkin

Estadificación y Clasificación

Sistema de estadificación Ann Arbor

El sistema Ann Arbor es el más utilizado para determinar la extensión anatómica del linfoma no Hodgkin (LNH). Incluye una subclasificación en función de los síntomas B (fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna):

• A: ausencia de síntomas B.
• B: presencia de uno o más síntomas B.

Estadios clínicos:

• Estadio I: afectación de una sola región ganglionar (I) o de un solo órgano o sitio extralinfático (IE).
• Estadio II: afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (II) o afectación localizada de un solo órgano extralinfático y sus ganglios regionales, con o sin otras áreas ganglionares del mismo lado del diafragma (IIE).
• Estadio III: afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma (III), que puede acompañarse de afectación esplénica (IIIS) o extralinfática (IIIE), o ambas (IIIS+E).
• Estadio IV: afectación diseminada de uno o más órganos extralinfáticos, con o sin afectación ganglionar regional.

Clasificación OMS (WHO-HAEM5, 2022)

La 5ª edición de la clasificación de la OMS (WHO-HAEM5) revisa la tipología de las neoplasias linfoides, integrando no solo características morfológicas y de inmunofenotipo, sino también hallazgos genéticos y moleculares.

Clasificación Histológica del Linfoma No Hodgkin (LNH)

La clasificación histológica de los LNH ha evolucionado notablemente en los últimos años debido a los avances en inmunohistoquímica, citogenética, biología molecular y secuenciación genómica. La 5ª edición de la Clasificación de Tumores Hematolinfoides de la OMS (WHO-HAEM5, 2022) constituye la referencia actual, incorporando criterios morfológicos, inmunofenotípicos, genéticos y clínicos.

1. Linfomas de células B maduras (aprox. 85–90 % de los LNH)

1. Linfoma folicular (LF)
   • Derivado de células B del centro germinal.
   • Asociado frecuentemente a la translocación t(14;18)(q32;q21) que sobreexpresa BCL2.
   • Presenta crecimiento indolente.
   • Morfología: arquitectura folicular con células centrocíticas y centroblásticas.
   • Marcadores inmunohistoquímicos: CD20+, CD10+, BCL6+, BCL2+.
2. Linfoma difuso de células grandes B (LDCBG)
   • Subtipo más frecuente (30–40 % de los LNH).
   • Alta heterogeneidad biológica; subtipos moleculares:
     • Germinal center B-cell like (GCB): mejor pronóstico.
     • Activated B-cell like (ABC): peor pronóstico, frecuente activación de la vía NF-κB.
   • Alteraciones genéticas frecuentes: reordenamientos de BCL6, MYC y BCL2 (“linfomas double/triple hit”).
   • Inmunofenotipo: CD20+, CD79a+, MUM1 variable, CD10 variable.
3. Linfoma del manto (LM)
   • Derivado de linfocitos B naïve de la zona del manto.
   • Alteración característica: t(11;14)(q13;q32) con sobreexpresión de Cyclin D1.
   • Inmunofenotipo: CD5+, Cyclin D1+, SOX11 positivo en la mayoría de los casos.
   • Curso clínico intermedio a agresivo.
4. Linfoma MALT (tejido linfoide asociado a mucosas)
   • Asociado frecuentemente a infecciones crónicas (ejemplo clásico: Helicobacter pylori en estómago).
   • Crecimiento indolente, con potencial de regresión tras tratamiento de la causa desencadenante.
   • Inmunofenotipo: CD20+, CD5−, CD10−, Cyclin D1−.
5. Linfoma de Burkitt
   • Altamente agresivo, caracterizado por la translocación t(8;14) (MYC/IGH) u otras variantes.
   • Morfología típica: “cielo estrellado” (starry sky) por la presencia de macrófagos con restos apoptóticos.
   • Inmunofenotipo: CD20+, CD10+, BCL6+, BCL2−, Ki-67 >95 %.
6. Otros linfomas B maduros relevantes
   • Linfoma linfocítico pequeño (LLC/LLS): equivalente ganglionar de la leucemia linfática crónica.
   • Linfoma esplénico de la zona marginal.
   • Linfoma linfoplasmacítico (enfermedad de Waldenström).
   • Linfomas de alto grado no especificados (HGBL-NOS): incluyen linfomas con características intermedias entre LDCBG y Burkitt.

2. Linfomas de células T y NK maduras (10–15 % de los LNH)

1. Linfoma T periférico no especificado (PTCL-NOS)
   • Grupo heterogéneo sin una característica histológica o molecular única.
   • Curso clínico generalmente agresivo.
   • Inmunofenotipo: CD3+, CD5+, CD4/CD8 variables, CD30 ocasional.
2. Linfoma anaplásico de células grandes (ALCL)
   • Variante ALK+: afecta a adultos jóvenes, mejor pronóstico, caracterizado por la translocación t(2;5)(p23;q35) (NPM1-ALK).
   • Variante ALK−: curso clínico más agresivo.
   • Inmunofenotipo: CD30+ difuso, ALK variable.
3. Linfoma T angioinmunoblástico (AITL)
   • Derivado de células T foliculares auxiliares.
   • Asociación frecuente con mutaciones en TET2, DNMT3A, RHOA.
   • Inmunofenotipo: CD4+, PD1+, CXCL13+.
4. Linfomas NK/T extraganglionares (nasales)
   • Frecuentemente asociados a virus de Epstein-Barr (EBV).
   • Curso agresivo, con necrosis y angioinvasión características.
5. Linfomas T intestinales y hepatosplénicos
   • Muy agresivos y con alta mortalidad, generalmente asociados a inmunodeficiencia o enfermedad celíaca.

3. Importancia del perfil molecular y genético

• La estratificación pronóstica ya no se basa solo en la morfología, sino también en biomarcadores genéticos (reordenamientos de MYC/BCL2/BCL6, mutaciones TP53, activación de vías de señalización).
• Las terapias dirigidas (inhibidores de BTK, PI3K, BCL2) y la inmunoterapia (anticuerpos biespecíficos, CAR-T) han reforzado la necesidad de una clasificación molecular de precisión.

Marcadores inmunohistoquímicos relevantes:

• Células B: CD79a, PAX5 (desarrollo temprano), CD20 (diferenciación tardía).
• Centro germinal: CD10 y BCL6 (linfomas foliculares y derivados del centro germinal).
• Células T: CD3, CD2, CD5 y CD7.
• Marcadores de linfoblastos: TdT, CD10 y CD34.
• Marcadores aberrantes: pérdida o expresión anómala de CD5 (orienta a linfoma del manto).

Alteraciones genéticas de mal pronóstico:

• Reordenamientos simultáneos de MYC y BCL2 (“double hit”).
• Mutaciones específicas que afectan la biología tumoral y la respuesta a tratamientos.

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