Toxicidad de los tratamientos oncológicos

Aproximadamente el 20-25 % de los cánceres de mama sobreexpresan el receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR-2 o HER-2 (c-erb B2).

 

En la actualidad se varios fármacos dirigidos específicamente frente a esta diana molecular, con distinta vía molecular de actuación y distinta indicación en el tratamiento oncológico del cáncer de mama.

 

 

El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1, que se une selectivamente y con alta afinidad al dominio extracelular del EGFR-2 o HER-2.

 

Los efectos secundarios más frecuentes asociados al tratamiento con Transtuzumab son:

 

Cardiotoxicidad

El ensayo clínico pivotal que dio la aprobación de Trastuzumab en el cáncer de mama metastásico que sobreexpresaba HER-2, se publicó en 2001, siendo la principal toxicidad observada la cardiotoxicidad28. La tasa de disfunción cardíaca tras los resultados de la revisión del CREC fue del 8 % para las pacientes tratadas con antraciclinas, cifra que aumentaba al 27 % cuando se asociaba Trastuzumab a esta combinación; sin embargo, la tasa de disfunción cardíaca del tratamiento con Paclitaxel fue del 1 %, llegando al 13 % al asociar Trastuzumab al tratamiento.

 

En esta revisión se concluyó que había mayor riesgo de cardiotoxicidad a mayor edad y al asociar Antraciclinas con Trastuzumab²⁹.

 

Los resultados de los ensayos clínicos con Trastuzumab adyuvante muestran que la combinación de éste con Taxanos administrados de forma secuencial tras la administración de quimioterapia con regimen de antraciclinas, aumenta el riesgo absoluto de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (grado III/IV de la NYHA) entre el 0.6 % en el ensayo HERA y el 4.1 % en el ensayo NSABP B-31.

 

En contraste con la toxicidad cardíaca de las Antraciclinas  (que es irreversible, dosis-dependiente y asocia cambios ultraestructurales), la cardiotoxicidad asociada a Trastuzumab es reversible, idiosincrática y no se asocia con daño estructural.

 

Por lo que respecta al manejo de la toxicidad, se ha establecido que ante la aparición de insuficiencia cardíaca congestiva se ha de interrumpir definitivamente el tratamiento, y temporalmente cuando se detecte un descenso de la fracción de eyección del 15 % (respecto a nivel basal previo a inicio del tratamiento) o por debajo del 50 %. Trastuzumab puede ser reiniciado a las 4-8 semanas si se comprueba que la FEVI retorna a límites normales y la disminución absoluta respecto a su nivel basal en menor al 15 %.

 

Hay datos que sugieren que en pacientes con enfermedad metastásica con un descenso significativo de la FEVI, el tratamiento con betabloqueantes o IECAs puede permitir la reintroducción del tratamiento con Trastuzumab, asumiendo por parte de la paciente y del médico responsable el equilibrio riesgo-beneficio²⁹.

 

Por todo lo expuesto, es muy importante en pacientes que inicien un tratamiento con Trastuzumab realizar una correcta valoración de la función cardíaca previo al inicio del mismo y  un seguimiento posterior de la misma. Prestar especial atención a los pacientes en tratamiento adyuvante libres de enfermedad, que hayan recibido regímenes con Antraciclinas y Trastuzumab, ya que la cardiotoxicidad puede aparecer a largo plazo.

 

 

Durante la primera infusión de Trastuzumab, en el 40 % de las pacientes, aparece una reacción consistente en fiebre y escalofríos. Se trata con Paracetamol, resolviéndose el cuadro en la gran mayoría de casos, únicamente la interrupción permanente de Trastuzumab es requerida en < 1 % de pacientes.

 

Otros signos o síntomas que pueden aparecer durante la reacción infusional son náuseas, vómitos, dolor (habitualmente en la zona tumoral), rigidez, cefalea, disnea, rash y astenia.

 

En aquellos pacientes que durante la infusión de Trastuzumab experimenten disnea o hipotensión clínicamente significativa, se ha de interrumpir la infusión, y se han de iniciar medidas médicas que incluyan la administración de difenhidramina, broncodilatadores, corticosteroides, oxígeno y epinefrina, si precisa. De forma que, la administración de trastuzumab deberá ser definitivamente interrumpida en los pacientes en los que acontezca una reacción infusional severa.

 

 

La incidencia de pneumonitis inducida por trastuzumab se estima en un 0,4 a 0,6 %, esta pneumonitis puede presentarse con una progresión rápida de infiltrados pulmonares y fallo respiratorio tras haber recibido la primera dosis de trastuzumab o después de 6 semanas de tratamiento. La mortalidad de esta complicación se sitúa en torno al 0,1 %.

 

Otra de las toxicidades pulmonares también registrada con el uso de trastuzumab es la alveolitis neutrofílica aguda y la neumonía organizada tras el tratamiento con trastuzumab.

 

 

Otras toxicidades menos comunes asociadas al uso de trastuzumab han sido la diarrea con una incidencia del 25% y la glomerulopatía, en forma de síndrome nefrótico. Ésta última aparece de forma poco frecuente entre los 4 y los 18 meses tras el inicio del tratamiento.

 

 

Lapatinib es una pequeña molécula inhibidor tirosin-kinasa (ITK) que presenta una acción doble: inhibe el dominio tirosin-kinasa intracelular de EGFR/ErbB-1 y HER-2/ErbB-2.

La principal toxicidad derivada del uso del Lapatinib, es la gastrointestinal, y más concretamente la diarrea. En el estudio pivotal, la diarrea de cualquier grado ocurrió en el 60 % de los pacientes que recibían tratamiento combinado (lapatinib + capecitabina) frente al 39 % del brazo que recibía capecitabina en monoterapia, la diferencia fue estadísticamente significativa; sin embargo, sólo un 1 % experimentó diarrea G4.

 

También fue más frecuente la aparición de rash que ocurrió en un 27 % de los pacientes, tratados con la combinación frente a un 15 % en el brazo que recibía capacitaban en monoterapia.

 

La seguridad cardíaca del fármaco, en base a que se trata de un agente anti-HER2, también ha sido evaluada. Los datos se han recopilado de todos los estudios se ha objetivado un 1,6 % de los pacientes tratados con lapatinib experimentaban una disminución de la FEVI, con una disminución sintomática de la misma en el 0,2 %.

 

En el estudio fase III que dio la aprobación a lapatinib no hubieron eventos cardíacos sintomáticos, y no se objetivaron diferencias estadísticamente significativas en la caída de la FEVI entre los dos brazos de tratamiento.

 

 

Trastuzumab emtansina, es un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra HER2 que contiene el anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado anti-HER2 trastuzumab, unido mediante enlace covalente al inhibidor microtubular DM1. La conjugación de DM1 a trastuzumab confiere selectividad al agente citotóxico por las células de tumores que sobreexpresan HER2, lo que potencia el transporte intracelular de DM1 directamente hacia el interior de las células malignas. La unión a HER2 causa la internalización de trastuzumab emtansina mediada por el receptor y la consiguiente degradación en lisosomas, lo que da lugar a la liberación de catabolitos citotóxicos que contienen DM1.

 

De los ensayos clínicos fase II y fase III del fármaco en que un total de 884 han sido tratados con T-DM1 se objetiva que las principales toxicidad observadas fueron: (≥25%) hemorragia (incluido epistaxis), , elevación de transaminasas, astenia, dolor musculoesquelético y cefalea, la mayoría de las cuales grado 1-2. Las RAM de Grado 3 ó 4 más frecuentes (> 2%) fueron trombocitopenia, fatiga, elevación de las transaminasas, anemia, hipopotasemia, dolor musculoesquelético y neutropenia³¹.

 

Destacamos elevación de las transaminasas elevaciones en el 28% de los pacientes de los ensayos clínicos. Se notificaron elevaciones de AST y ALT de Grado 3 ó 4 en el 4,1 y el 2,8 % de los pacientes, respectivamente, y normalmente se produjeron en los primeros ciclos de tratamiento.

 

Se notificó disfunción ventricular izquierda en el 2,0 % de los pacientes de los ensayos clínicos de trastuzumab emtansina. La mayoría de los acontecimientos observados fueron reducciones asintomáticas de la FEVI de Grado 1 o 2. Se notificaron acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 0,3% de los pacientes. Estos acontecimientos poco frecuentes de Grado 3 o 4 se produjeron generalmente en los primeros ciclos de tratamiento (1-2). Se recomienda realizar controles adicionales de la FEVI en los pacientes que presenten valores de FEVI ≤ 45 %

 

Se notificó trombocitopenia en el 31,4 % de los pacientes  y fue la reacción adversa más frecuente que requirió la interrupción del tratamiento (1,4 %). La trombocitopenia fue de Grado 1 o 2 en la mayoría de los pacientes, el nadir se alcanzó hacia el día 8 y los recuentos se restablecieron generalmente a Grado 0 o 1 antes de administrar la siguiente dosis planificada.

 

Anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que se une de forma específica al dominio de dimerización (subdominio II) de la región extracelular del receptor HER2, inhibiendo por consiguiente la dimerización del receptor. Esto implica un mecanismo de acción innovador y único, ya que es capaz de bloquear la heterodimerización dependiente de ligando del receptor HER2 con otros miembros de la familia HER (EGFR/HER1, HER3 y HER4).

 

Entre los efectos adversos más frecuentes (>50%) objetivados están: diarrea, alopecia y neutropenia. Las RAM de Grado 3-4 más frecuentes (> 10 %) fueron neutropenia, neutropenia febril y leucopenia, y las reacciones adversas más graves fueron neutropenia febril, neutropenia y diarrea³².

 

Después de 1 año de seguimiento adicional, la disfunción ventricular izquierda ocurrió con una frecuencia <10 %.

 

En el ensayo pivotal CLEOPATRA, en el primer día cuando sólo se administró pertuzumab, la frecuencia total de reacciones a la perfusión fue del 13,0 %  y la mayoría de las reacciones a la perfusión fueron leves o moderadas. Las reacciones a la perfusión más frecuentes (> 1,0 %) fueron fiebre, escalofríos, cansancio, cefalea, astenia, hipersensibilidad y vómitos. La frecuencia total de acontecimientos de hipersensibilidad/anafilaxia  del 10,8 % ; de ellas  el 2 % fueron de Grado 3-4 En general, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad fueron de intensidad leve o moderada y se resolvieron en el curso del tratamiento³².

 

La diarrea ocurrió en un 66,8% . La mayoría de los acontecimientos fueron de intensidad leve a moderada y ocurrieron en los primeros ciclos de tratamiento. La incidencia de diarrea de Grado 3-4 fue del 7,9 % y l a mediana de duración del episodio más largo de diarrea fue de 17 días, resolviéndose adecuadamente con antidiarreicos³².