Hormonoterapia o tratamiento hormonal

 Hormonoterapia y cáncer de mama

La hormonoterapia es la modalidad de tratamiento médico del cáncer de mama más importante y la primera conocida y utilizada. Aproximadamente el 60-70% de los tumores mamarios presentan receptores de estrógenos y/o de progesterona en la superficie de sus células y pueden por tanto responder a esta forma de tratamiento. La hormonoterapia no es eficaz en los tumores que no presentan estos receptores. Para determinar la hormonodependencia de un tumor de mama es obligado analizar la existencia o no de receptores hormonales en sus células. Existen tres tipos posibles de receptores hormonales en las células del cáncer de mama, el receptor de estrógeno (RE), el receptor de progesterona (RP) y el receptor de andrógeno (RA). El mas importante de ellos es el primero o RE ya que es el que determina en mayor medida la hormonodependencia del tumor, es decir la sensibilidad a un tratamiento hormonal. El RP puede ser negativo y a pesar de ello la enfermedad responder a la hormonoterapia. El RA es un tipo especial de receptor que se puede encontrar en ciertos cánceres de mama, pero normalmente no se suele utilizar para recomendar o no un tratamiento hormonal concreto.

El tratamiento hormonal se puede emplear para tratar el cáncer de mama en distintos momentos de su evolución.

Tratamiento neoadyuvante: es el que se realiza antes del tratamiento local del tumor. Normalmente se indica en aquellos casos en que el tumor es grande o tiene afectados los ganglios axilares y el objetivo suele ser poder realizar la cirugía posterior de forma más sencilla y con menor agresividad local debido a la reducción del tamaño de la lesión inicial. El tratamiento en esta situación suele durar entre 3 y 6 meses y se aplica, especialmente, en mujeres de más edad que tienen mayores probabilidades de responder al tratamiento hormonal ya que suelen tener con mayor frecuencia receptores hormonales en las células tumorales.

Tratamiento adyuvante: es el que se administra después del tratamiento loco-regional de la enfermedad con el fin de reducir el riesgo de recaída local o a distancia. En esta situación el tratamiento se suele administrar después del tratamiento loco-regional: cirugía y/o radioterapia y su duración oscila entre 5 y 10 años.

Tratamiento de la enfermedad diseminada: en esta situación se aplica la hormonoterapia como tratamiento para controlar los síntomas y evitar o retrasar la progresión de la enfermedad a otros órganos. En este caso la duración del tratamiento es variable y dependerá de la evolución de la enfermedad y de la respuesta al tratamiento.

Fármacos hormonales para el cáncer de mama

El tratamiento hormonal del cáncer de mama tiene por objetivo reducir la cantidad o el efecto de los estrógenos circulantes en sangre que, como ya hemos mencionado, actúan como estimulantes del crecimiento tumoral en las células de cáncer de mama que presentan receptores hormonales. 

La situación hormonal de las mujeres varia a lo largo de la vida y la cantidad y el origen de los estrógenos circulantes es diferente según el estado menstrual. Así las mujeres premenopáusicas tienen una cantidad de estrógenos elevada cuyo origen es, fundamentalmente, los ovarios, en cambio, las mujeres postmenopáusicas tienen una menor cantidad de estrógenos que se producen sobre todo en las glándulas suprarrenales y en la grasa corporal.

Por tanto, los tratamientos hormonales van a ser algo diferentes en las mujeres pre y postmenopáusicas. En las mujeres premenopáusicas se utiliza fundamentalmente un fármaco conocido como tamoxifeno que funciona como un antiestrógeno, es decir se une a las células tumorales en el mismo receptor al que se unen los estrógenos y con ello impide que estos estimulen el crecimiento de las células tumorales. Otra forma de impedir la acción de los estrógenos es mediante la inducción de la menopausia en mujeres que aún no han llegado a ella. La menopausia la podemos inducir mediante la extirpación o irradiación de los ovarios, en cuyo caso será definitiva, o bien mediante fármacos que inducen una castración química (análogos o inhibidores de LH-RH) que, en este caso, podrá ser reversible. En ocasiones estos dos tipos de fármacos se emplean combinados.

En las mujeres postmenopáusicas el tratamiento hormonal puede hacerse mediante el tamoxifeno o mediante otros fármacos denominados inhibidores de aromatasa (anastrozol, letrozol y exemestano) que lo que hacen es impedir la síntesis de estrógenos en las fuentes principales de los mismos durante la postmenopausia: las suprarrenales y la grasa.

La mayor parte de las mujeres que reciben tratamiento hormonal por una enfermedad diseminada terminan desarrollando resistencia a las hormonas, es decir el tumor encuentra vías alternativas para poder seguir creciendo a pesar del tratamiento hormonal. En esta situación se han desarrollado nuevos fármacos que pueden revertir dicha resistencia y hacen que el tumor pueda volver a responder a tratamiento hormonal o bien empleados desde el diagnóstico de la enfermedad avanzada en combinación con el tratamiento hormonal habitual prolongan y mejoran sus efectos sobre la supervivencia libre de progresión y sobre la supervivencia global en mujeres con cáncer de mama diseminado.

Actualmente disponemos de tres nuevos fármacos denominados inhibidores de ciclinas, que pese a no ser fármacos hormonales en sentido estricto, se combinan con el tratamiento hormonal convencional para retrasar la aparición de resistencias o recuperar la sensibilidad a tratamiento hormonal una vez se ha desarrollado la resistencia.

• Tamoxifeno: El tamoxifeno es el fármaco hormonal más conocido y empleado desde hace años para el tratamiento del cáncer de mama. Se administra por vía oral, en una sola toma diaria. La tolerancia es muy buena en la mayoría de las mujeres, pero tiene algunos efectos secundarios que hay que conocer.
  Los efectos secundarios más frecuentes son debidos a su efecto antiestrogénico y se relacionan con la inducción o el mantenimiento de la situación de menopausia (en mujeres en las que se les ha producido la menopausia por la quimioterapia). Entre ellos son habituales los sofocos, la sequedad vaginal, irritabilidad, molestias ósteo-musculares, insomnio, disminución de la libido, etc.
  Efectos secundarios poco frecuentes: en algunas mujeres el uso prolongado del tamoxifeno induce un crecimiento anómalo de la mucosa del endometrio (útero) que en raros casos puede degenerar en un cáncer de endometrio. Por ello es importante vigilar periódicamente, mediante ecografía vaginal anual, el grosor del endometrio durante el tiempo que se esté en tratamiento con el fármaco. Otro efecto secundario poco frecuente, pero que puede ser importante es que, el tamoxifeno, aumenta el riesgo de complicaciones tromboembólicas como tromboflebitis en miembros inferiores, por ello es importante evitar otros factores que pueden aumentar el riesgo de las mismas como son el sedentarismo y la inmovilidad. También puede favorecer la aparición de alteraciones visuales y cataratas.
  
  
• Inhibidores de aromatasa: es el tratamiento hormonal de primera línea en pacientes postmenopáusicas, se administran por vía oral en una sola toma diaria. Funcionan impidiendo la síntesis de estrógenos en suprarrenales y tejido adiposo. En este grupo hay tres fármacos: anastrozol, letrozol y exemestano.
  En general, son fármacos bien tolerados, pero con algunos efectos adversos ósteo-musculares que en 1 de cada 4-5 mujeres pueden llevar a suspender el tratamiento. Estos efectos son dolores ósteo-articulares, rigidez articular, tenosinovitis dolorosas que dificultan las actividades de la vida diaria. Pueden aliviarse con antiinflamatorios y sobre todo con ejercicio regular y vida activa.
  Otros efectos secundarios destacables son todos los debidos a la falta de estrógenos: disminución de la libido, sequedad vaginal, sofocos, alteraciones de memoria y atención, modificaciones del perfil lipídico, depresión, insomnio, etc. Estos fármacos también producen osteoporosis por ello es aconsejable tomar suplementos de calcio y vitamina D durante el tratamiento y realizar densitometrías periódicas durante el mismo con el fin de recomendar otros fármacos necesarios (bifosfonatos, denosumab, vit D, calcio, etc) para prevenirla o corregirla en caso de que esté presente.
  
  
• Inibidores de LH-RH: estos fármacos que se administran por vía subcutánea o intramuscular 1 vez al mes, habitualmente, se recomiendan solo en pacientes premenopausicas que mantienen la menstruación y en las que su oncólogo considera que interrumpirla puede ser beneficioso. Dado que producen una castración química sus efectos adversos vendrán derivados de la menopausia precoz que inducen. Producen cefaleas, insomnio, irritabilidad, reducción de la libido, sequedad vaginal, sofocos, etc. y a largo plazo pueden también producir osteoporosis.
  
  
• Faslodex: este fármaco, que se administra por vía intramuscular una vez cada 4 semanas, tras una dosis de carga cada 2 semanas, es un antiestrógeno puro que impide la unión de los estrógenos a su receptor y reduce la cantidad de receptores de hormonas en las células tumorales y por tanto bloquea el crecimiento de las mismas. Esta indicado como segunda línea de tratamiento hormonal en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama diseminado con receptores de hormonas positivos. Sus efectos secundarios son similares a los del resto de antiestrógenos.
  Actualmente se están utilizando algunos tratamientos que revierten la resistencia a las hormonas, el primero utilizado fue el everolimus. Este fármaco está indicado en mujeres postmenopausicas y se debe administrar en combinación con exemestano tras haber progresado a otro inhibidor de aromatasa previo. Los efectos adversos de este compuesto son, fundamentalmente, una estomatitis (inflamación de la mucosa de la cavidad oral) que puede ser molesta y dolorosa e impedir una correcta alimentación, astenia o cansancio y neumonitis (inflamación pulmonar).
  
  
• Inhibidores de ciclinas: Recientemente se han empezado a utilizar los inhibidores de ciclinas, fármacos que regulan la proliferación celular y que no son estrictamente un tratamiento hormonal, pero que se emplean en combinación con inhibidores de aromatasa o faslodex.
  Se utilizan en primera línea de cáncer de mama diseminado en combinación con letrozol o faslodex para prolongar la supervivencia libre de progresión y mejorar la supervivencia global. También están indicados en segunda línea de tratamiento hormonal en combinación con faslodex tras progresión a una primera línea de tratamiento con hormonas, habitualmente con un inhibidor de aromatasa.
  Existen 3 fármacos en este grupo: palbociclib que se administra por vía oral durante 3 semanas y una de descanso. Su toxicidad es leve y los efectos adversos más frecuentes son la neutropenia (reducción de cierto tipo de glóbulos blancos) y la astenia. Ribociclib que se administra así mismo por vía oral, en una sola toma diaria, durante 3 semanas descansando la cuarta semana. Es un fármaco bien tolerado y sus toxicidades principales son la neutropenia, la elevación de ciertas enzimas del hígado y una posible alteración del rimo cardíaco (prolongación del QT) muy poco frecuente. El último de estos fármacos es el abemaciclib, se administra por vía oral, en dos tomas diarias y en pauta continua. Su toxicidad principal es la diarrea y con menos frecuencia que los anteriores la neutropenia.

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