Qué es, cómo funciona y tipos de quimioterapia

Cómo funciona

La cirugía y la radioterapia actúan eliminando tumor a nivel local. La quimioterapia, se distribuye de forma sistémica, y actúa, tanto localmente, como en todas las zonas del organismo, y puede destruir células malignas que estén a distancia. 

En las últimas décadas, la aplicación de técnicas moleculares de análisis de ADN de las células normales y neoplásicas ha permitido identificar los mecanismos críticos por los que la quimioterapia induce la muerte celular, así como los genes específicos asociados a resistencia a la quimioterapia. Igualmente, la tecnología ha proporcionado la posibilidad de conocer los cambios que confieren “quimiosensibilidad” con un fármaco concreto. Las aproximaciones terapéuticas más modernas afectan a las células malignas de manera más eficaz, y protegen los tejidos normales del efecto del tratamiento.

La inhibición del crecimiento celular puede tener lugar a varios niveles:

• Sobre la síntesis y función de las macromoléculas. Éste es el principal mecanismo de acción de la gran mayoría de los antineoplásicos. Cuando se interfiere con la síntesis de grandes cantidades de macromoléculas en una célula tumoral, ésta muere.
• Sobre la organización citoplasmática.
• Sobre la síntesis y función de la membrana celular.
• Sobre el entorno de la célula cancerosa en crecimiento.

El ciclo celular de las células cancerosas es similar al de las células normales. El crecimiento de cada célula se inicia en la denominada fase G1, en la que se producen las enzimas necesarias para la síntesis de ADN, ARN y otras proteínas. Tras esta fase, viene un periodo de síntesis de ADN (fase S), en el que tiene lugar la síntesis de ADN de cada ciclo. Posteriormente, la célula tumoral entra en el periodo premitótico (fase G2), en el que se sintetiza ARN y proteínas, seguido por la mitosis (fase M), tras la cual, tiene lugar la división física, que lleva a la formación de dos células hijas que entran de nuevo en la fase G1. Esta última fase está en equilibrio con el estado de reposo, denominado G0. Las células en fase G0 son relativamente inactivas respecto a la síntesis de macromoléculas, por lo que son insensibles a muchos de los agentes quimioterápicos, en especial, a aquellos que afecten a la síntesis de macromoléculas.

La mayoría de los antineoplásicos se agrupan en función a si dependen o no de que la célula esté en una fase distinta a G0 o no, o si la actividad es mayor en alguna de las fases del ciclo citadas previamente.

Los fármacos específicos de ciclo celular más utilizados son cisplatino, carboplatino, doxorrubicina, dacarbacina y melfalán; por el contrario, algunos de los fármacos no específicos de ciclo celular son la carmustina y la lomustina.

Hace varias décadas Skipper enunció los fundamentos que consideró básicos en cuanto a la acción de la quimioterapia (4), entre estos destacan:

• Unas células residuales tras la cirugía o la radioterapia administradas sobre un tumor localizado pueden causar una recurrencia incurable. La extensión de este concepto a las micrometástasis serviría de fundamento para el tratamiento adyuvante.
• La quimioterapia mata a las células cancerosas en cultivo según una cinética de primer orden o logarítmica, es decir, una dosis determinada mata a una fracción constante de células, con independencia de la cantidad de células expuestas. Existe una relación dosis-respuesta propia de cada fármaco y tipo de tumor. Una de sus consecuencias más importante es que es improbable que un solo ciclo de quimioterapia pueda resultar curativo, por tanto la quimioterapia deberá administrarse en múltiples ciclos repetidos para incrementar las posibilidades de curación. Una de las limitaciones es la heterogeneidad tumoral, que hace que cada tipo celular tenga diferente sensibilidad y resistencia a los fármacos empleados.
• Existe una relación inversa entre la cantidad de células tumorales (tumor burden) en el momento de iniciar la quimioterapia y la probabilidad de curación. A medida que crece el tamaño del tumor su fracción de crecimiento disminuye. Otros aspectos como la tasa de muerte celular pueden contribuir adicionalmente a la desviación del crecimiento exponencial. Pero haber diferencias cinéticas importantes entre los diferentes focos tumorales en el mismo individuo.
• Las células en reposo cinético son más resistentes a la citotoxicidad de la quimioterapia que las que se encuentran en fase de división.

Los modelos animales para seleccionar fármacos activos poseen cierto valor predictivo de respuesta a su utilidad en humanos. La combinación de diferentes modalidades terapéuticas citorreductoras ofrece mayor probabilidad de curación que su uso aislado, especialmente, el uso de cirugía y/o radioterapia para erradicar el tumor primario, combinado con quimioterapia para tratar de erradicar las micrometástasis.

Estos principios siguen en relativa vigencia pese al tiempo que ha pasado desde que se postularon. Por ejemplo, hoy en día no tenemos dudas de que la quimioterapia adyuvante (tras el tratamiento quirúrgico en enfermedad localizada extirpada por completo) es capaz de curar una fracción de pacientes, mientras que el mismo tipo de quimioterapia aplicada a pacientes con metástasis no suele resultar curativa. En general, los tumores que mejor responden a la quimioterapia y que ésta los puede curar, son los que tienen una fracción de crecimiento más elevada, como los tumores germinales, las leucemias agudas, linfomas de alto grado, etc.

Un aspecto importante relacionado con la cinética celular y la citotoxicidad se refiere a la toxicidad sobre los tejidos sanos. Los tejidos con mayores tasas de recambio celular, tales como la médula ósea y el epitelio de la mucosa digestiva resultan más dañados con la quimioterapia. Véase el apartado de efectos secundarios de la quimioterapia.

En función a su sensibilidad a la quimioterapia, se puede clasificar a los tumores en varios grupos. Se entiende por “quimiosensibles” a aquellos tumores en los que la quimioterapia consigue respuestas en más del 50% de los casos y respuestas completas en el 15-20% de los pacientes, como es el caso del cáncer de mama, el de ovario, el de próstata o el microcítico de pulmón. Existe, además, algunos tumores “quimiocurables”, en los que muchos de los pacientes pueden curarse con la quimioterapia, como el linfoma de Hodgkin, los linfomas no Hodgkin de alto grado, el carcinoma de testículo, o el carcinoma embrionario de ovario.

Hay otros tumores considerados “quimiorresistentes”, en los que en menos de la mitad de los enfermos se consigue una respuesta con la quimioterapia, y la supervivencia no aumenta significativamente con ésta, como el melanoma, el hepatocarcinoma y el cáncer de riñón. Para estos tipos de cáncer resulta mucho más eficaz que la quimioterapia el empleo de otros agentes con mecanismos de acción distintos a la quimioterapia, como la inmunoterapia o los agentes dirigidos a terapias biológicas (terapias anti-diana).

Se han descrito muchos mecanismos de resistencia a la quimioterapia: insuficiente transporte al interior celular, metabolismo intracelular acelerado, rápida eliminación del compartimento intracelular, incremento de la capacidad de reparación del daño producido al ADN, activación de vías de señalización de supervivencia de la célula, inhibición de vías de señalización de muerte celular programada (apoptosis), etc.

La administración de varios fármacos (poliquimioterapia combinada y secuencial) con distintos mecanismos de acción se postuló que podría evitar las resistencias y mejorar los resultados clínicos. Sin embargo, no siempre se debe utilizar poliquimioterapia para el tratamiento de todos los tipos tumorales y en todas las circunstancias. Muchos tumores sólidos con similar índice de proliferación presentan muy diferente quimiosensibilidad y resistencia. La poliquimioterapia puede aumentar el riesgo de toxicidad y en algunas ocasiones no se ha demostrado que la adición de un tercer o cuarto fármaco a las combinaciones añada un beneficio relevante, y sí una toxicidad considerable (5).

Por otra parte, existen otros dos conceptos importantes: “densidad de dosis” e “intensidad de dosis” de quimioterapia. Se requieren múltiples ciclos sucesivos de quimioterapia para reducir el volumen tumoral de manera progresiva. El intervalo entre los ciclos de quimioterapia puede resultar crítico para impedir la repoblación tumoral. La densidad de dosis se refiere al máximo acortamiento posible de los intervalos entre ciclos;se dispone de datos de esta forma de administración en el tratamiento del cáncer de mama (6). La intensidad de dosis se refiere al incremento de dosis de quimioterapia de forma moderada con el soporte de factores de crecimiento hematopoyéticos; se ha relacionado con éxitos en algunas neoplasias hematológicas.

Un problema de la quimioterapia es la dificultad de que los fármacos atraviesen la barrera hematoencefálica, lo que limita el tratamiento de las metástasis cerebrales. También se ha observado que en los últimos años, con la mejora de los tratamientos sistémicos ha aumentado el número de recaídas de tumores sólidos en forma de metástasis cerebrales. En este sentido se han desarrollado estrategias como la irradiación holocraneal profiláctica, la quimioterapia intratecal, nuevos fármacos con mayor capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica, tratamiento tópico con Gliadel® de tumores cerebrales resecados, etc.

Se conocen otros factores que entorpecen el acceso del fármaco a las células tumorales, como la neovascularización formada por capilares anómalos. La hipótesis de normalización de la vasculatura por fármacos antiangiogénicos mejoraría el acceso de la quimioterapia al tumor y se potenciaría su acción (7). Veáse el capítulo de nuevas terapias.

Pese a los numerosos avances en fármacos dirigidos frente a dianas moleculares específicas, la quimioterapia sigue teniendo un papel fundamental en el tratamiento del cáncer, como se ha demostrado en las últimas décadas.

OBJETIVOS CLÍNICOS PARA EVALUAR LA RESPUESTA A LA QUIMIOTERAPIA

En los pacientes con cáncer avanzado y con enfermedad medible, es posible evaluar la respuesta a la quimioterapia de manera individual. Uno de los indicadores más importantes de la efectividad clínica de la quimioterapia es la tasa de respuesta.

Obtener  una respuesta completa con la quimioterapia, significa que no se detecta enfermedad tumoral en las pruebas radiológicas ni en los análisis ni por la exploración física u otras exploraciones complementarias.

Un indicador muy importante para evaluar la calidad de la respuesta completa es la supervivencia libre de recaída desde el momento en el que el tratamiento se discontinúa.

Cuando el cáncer reaparece si se eliminó por completo, se denomina que hay una recaída de la enfermedad.

Si con el tratamiento se consigue respuesta parcial, significa que el tratamiento ha matado algunas células cancerígenas, pero no todas. El cáncer se ha reducido, pero todavía se ven lesiones tumorales en las pruebas de imagen o en las exploraciones que se le realizan al paciente.

Otro término médico en la evaluación de la respuesta es el de Enfermedad estable o estabilización de la enfermedad, que significa que las lesiones tumorales no se han modificado de tamaño de manera significativa (existen unos límites establecidos a priori para establecer si las variaciones en el tamaño de las lesiones se consideran estables o que se han modificado, tanto reducido como aumentado).

Si no existe beneficio del tratamiento y las lesiones tumorales crecen durante el mismo, se denomina Progresión de la enfermedad.

Comúnmente se emplea el término “tiempo a la progresión” para evaluar el tiempo desde que se obtuvo la respuesta inicial o estabilización hasta que las lesiones tumorales vuelven a crecer, si aparecen resistencias al tratamiento de quimioterapia empleado.

En la quimioterapia adyuvante no se pueden aplicar estos términos de evaluación de respuesta porque se aplica la quimioterapia cuando el tumor primario ya se ha extirpado por cirugía y no queda enfermedad en el momento de administración de la quimioterapia. En los programas de tratamiento adyuvante, la supervivencia libre de recaída y la supervivencia global son los principales indicadores.

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