Tratamientos biológicos: qué son y cómo actúan
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Inhibidores de la tirosina quinasa
Bajo esta compleja denominación se agrupa una serie de moléculas dirigidas a bloquear los cambios químicos que ocurren en el dominio intracelular (ver dibujo 1) de los receptores de membrana desencadenando la cascada de transmisión de la señal de crecimiento hacia el núcleo.
Tal y como se ha descrito anteriormente, cuando el receptor de membrana, sea del tipo que sea, recibe la señal desde el exterior, experimenta un cambio en su parte o dominio intracelular que activa una reacción enzimática. En muchos casos, la reacción enzimática asociada al dominio intracelular de los receptores de membrana es del tipo llamado tirosina quinasa. Sería demasiado complejo describir en detalle qué es la reacción tirosina quinasa, bastedecir que es un tipo de interacción entre proteínas que permite que una proteína active o inactive a otra haciéndola pasar de un estado de reposo a otro de actividad o viceversa.
Los fármacos dirigidos a impedir esta reacción tirosina quinasa, con actividad en algunos tumores que son particularmente dependientes de este proceso , son los llamados inhibidores de la tirosina quinasa.
Se trata de fármacos orales, habitualmente bien tolerados y que se pueden tomar de continuo, si el paciente no presenta mucha toxicidad, hasta que la enfermedad se haga resistente a ellos.
Erlotinib, Gefitinib, Afatinib
Erlotinib
Se trata de un inhibidor de la tirosina quinasa asociada al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) [ver cetuximab y panitumumab]. Ha alcanzado su aprobación como tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña cuando han fallado la quimioterapia convencional de primera línea y como primera línea cuando se han detectado determinadas mutaciones en el receptor de EGFR de ese tumor.
Inicialmente, se observó que erlotinib era particularmente eficaz cuando el caso del cáncer de pulmón se producía en mujeres, sin antecedentes de hábito tabáquico y con el tipo de cáncer de pulmón denominado adenocarcinoma, pero parece que esta observación está en relación con que éste es el subgrupo de pacientes que más frecuentemente presenta la mutación que se asocia a la eficacia del Erlotinib. De tal manera que, actualmente, cuando a un paciente es diagnosticado de un cáncer de pulmón tipo “adenocarcinoma”, se realiza este estudio de mutaciones para ver si se beneficiaría de recibir erlotinib de inicio.
Como otras indicaciones menos importantes tenemos que se puede utilizar en el cáncer de páncreas en combinación con gemcitabina (quimioterapia) y en los tumores de vías biliares en combinación con bevacizumab.
Es un fármaco que se toma vía oral y en el capítulo de efectos adversos nos encontramos con erupciones cutáneas cutáneo (tipo acné) y la diarrea. Hay una toxicidad poco frecuente, pero que puede ser importante, llamada “neumonitis”. Se trata de una inflamación del pulmón que no tiene que ver con que haya una infección. Se puede manifestar como tos seca, dificultad para respirar, cansancio…y puede hacer que sea necesario suspender el tratamiento.
Gefitinib
Es un fármaco con similar mecanismo de acción que el anterior. Está indicado en el tratamiento de primera línea del carcinoma de pulmón no microcítico con mutaciones activadoras de EGFR.El perfil de efectos adversos también es similar.
Afatinib
Otro fármaco más con la misma indicación de los dos anteriores, para el cual también es necesario presentar las mutaciones activadoras de EGFR.
No hay estudios que comparen directamente estos tres fármacos, por lo que los tres pueden considerarse alternativas válidas.
Crizotinib
Es un fármaco aprobado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón avanzado de célula no pequeña, particularmente del tipo adenocarcinoma, que presentan alteraciones en las proteinas tirosina quinasa ALK o ROS1. Aunque esta característica es infrecuente (en el caso de ALK se ha observado aproximadamente en el 5% de los adenocarcinomas) es muy importante realizar esta determinación porque en estos pacientes, el tratamiento con este fármaco es más eficaz que el tratamiento con quimioterapia, tal y como ocurre con los fármacos antiEGFR que hemos comentado antes (Erlotinib, Gefitinib, Afatinib).
En cuanto a las reacciones adversas, entre las más frecuentes podemos encontrar las alteraciones visuales, náuseas, diarrea, vómitos, edemas, estreñimiento y fatiga. Entre las más graves se encontrarían la hepatotoxicidad, la neumonitis (ver Erlotinib) y las alteraciones del ritmo del corazón.
Como podemos ver, en el tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña, especialmente en el subtipo adenocarcinoma, el estudio de las mutaciones es fundamental para decidir el plan de tratamiento.
Osimertinib
Podríamos decir que este fármaco es una evolución de los inhibidores tirosina quinasa de primera generación de los que hemos hablado antes (erlotinib/gefitinib/afatinib). Su desarrollo se inició al observarse que en pacientes cuya enfermedad se habia hecho resistente a estos fármacos, habían desarrollado una nueva mutación en el receptor EGFR. No nos vamos a extender en profundizar más en esto, solo mencionaremos que se denomina mutación T790M.
Las reacciones adversas más frecuentes, en línea con lo que ya hemos comentado son la diarrea y la erupción cutánea. Las reacciones adversas más graves fueron neumonías y embolia pulmonar.
Nintedanib
Se trata de otro inhibidor de tirosina quinasa que administrado conjuntamente con docetaxel (quimioterapia), ha demostrado beneficio en comparación con la quimioterapia sola, en aquellos pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón avanzado no de célula pequeña después de una primera linea de quimioterapia..
Ceritinib, Alectinib
Al igual que Osimertinib es un fármaco para los pacientes con la mutación activadora de EGFR cuya enfermedad a progresado a la primera línea con inhibidores tirosina quinasa, estos dos fármacos están demostrando beneficio en los pacientes cuyo tumor presenta la mutación en ALK, aunque los estudios son más preliminares.
Imatinib
Se trata de un fármaco oral que ha supuesto, posiblemente junto a Trastuzumab, la mayor revolución terapéutica de los últimos años en el mundo de los tratamientos dirigidos.
Imatinib actúa inhibiendo la actividad tirosina quinasa de tres tipos de proteínas:
- • La proteína bcr-abl que es la que se produce en aquellos casos de leucemia del tipo llamado mieloide crónica que se dice que tienen el cromosoma Filadelfia positivo [Ph+](la inmensa mayoría).
- • El receptor c-kit. Es un receptor de la membrana celular cuya activación determina crecimiemto celular. Cuando este receptor presenta un tipo de mutación que provoca que esté continuamente activado, imatinib puede bloquear esta activación.
- • El receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (receptor PDGFR) que es de la misma familia que c-kit.
Esta triple actividad de imatinib le ha supuesto una demostrada actividad en dos enfermedades cuyas células tumorales tienen gran dependencia de alguno de estos tres mecanismos:
La leucemia mieloide crónica Ph+: el crecimiento de las células tumorales depende de la actividad tirosina quinasa de la proteína bcr-abl con lo cual imatinib es muy activo en esta enfermedad y está aprobado cuando no está indicada la realización de un transplante de médula ósea o tras fallo de tratamiento con interferón..
Los tumores del estroma gastrointestinal o GIST (del inglés gastro-intestinal stromaltumors). Este tipo de tumores malignos son poco frecuentes y se derivan del tejido que da consistencia a la pared del tubo digestivo (en contraposición al epitelio, ver más arriba, del que se derivan la mayoría de los tumores del tracto digestivo). Estos tumores se originan más frecuentemente en el estómago o en el intestino delgado y, cuando no pueden ser operados o ya han dado metástasis, prácticamente no disponían de ningún tratamiento efectivo hasta la aparición de imatinib. Son tumores en cuyas células se encuentra frecuentemente mutado c-kit y que dependen mucho de esta vía de activación para su crecimiento. De este modo, imatinib, está indicado en el tratamiento de los GIST no operables que presentan mutación de c-kit. Asimismo, se utiliza como tratamiento complementario tras un cirugía completa, cuando el riesgo de que el tumor reaparezca es alto.
Los efectos secundarios originados por el tratamiento con imatinib son, en general, moderados, siendo los más frecuentes la fatiga, calambres, diarreas, nauseas, dolor abdominal o erupción cutánea.
Sunitinib
Se trata de un fármaco de administración oral con una potente capacidad de inhibir la actividad tirosina quinasa de tres tipos de receptores de membrana: PDGFR c-kit (ver arriba) y VEGFR. Este último, el receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular, tiene actividad tirosina quinasa en su dominio intracelular y su activación conduce a la neoangiogénesis (ver capítulo más arriba).
Así pues, la doble actividad de sunitinib, a saber inhibidor de la proliferación de las células tumorales y de la neoangiogénesis, ha supuesto un rápido desarrollo de la investigación sobre pacientes con cáncer de diversos tipos. Actualmente se puede utilizar en:
- • Cáncer de riñón: es el tratamiento de primera línea junto con pazopanib (ver más adelante) para el carcinoma renal de células claras no operable o metastásico.
- • Tumores del estroma gastrointestinal (GIST, ver párrafo de imatinib): en aquellos pacientes que presentan re-crecimiento del tumor tras tratamiento con imatinib o cuando este último medicamento no se tolera.
En cuanto a los efectos secundarios del sunitinib, los más frecuentes son la fatiga, el síndrome mano - pie, las alteraciones de pigmentación de la piel y el pelo, la diarrea, las alteraciones de las pruebas de función hepática, alteraciones de la función del tiroides (más frecuente el hipotiroidismo) y la hipertensión. Otros efectos secundarios más graves como la disminución de la fuerza de contracción del corazón o las hemorragias, son menos frecuentes, aunque la frecuencia de estas últimas depende del riesgo de sangrado de las lesiones que presente el paciente. Debido a este perfil de toxicidad se ha de administrar con precaución en pacientes con problemas cardíacos o con hipertensión arterial mal controlada.
Sorafenib
Se trata de un fármaco que se administra oralmente y actúa inhibiendo la actividad tirosina quinasa dependiente de múltiples receptores de membrana (muy similar a Sunitinib, ver más arriba). Tiene, al igual que Sunitinib, actividad antiproliferativa y de disminución de la formación de nuevos vasos para el tumor (neoangiogénesis).
Está aprobado para su uso en cáncer de riñón en estadios avanzados y en el cáncer de tiroides refractario al tratamiento con yodo radioactivo.
Sorafenib es, asimismo, el primer fármaco aprobado para el tratamiento de los tumores primarios del hígado (los hepatocarcinomas), en los que, hasta la presente, no se disponía de ningún tratamiento médico eficaz cuando no se podían realizar tratamientos locales o el paciente presentaba metástasis.
El perfil de efectos secundarios es también muy similar al del Sunitinib: fatiga, alteraciones de la piel, síndrome mano - pie (enrojecimiento, dolor, callosidades gruesas o formación de ampollas), alteraciones gastrointestinales (sobre todo diarrea), alteraciones de las pruebas de función tiroidea e hipertensión.
Axitinib
Es un inhibidor de la actividad tirosina quinasa de los receptores de VEGFR, PDGFR y c-Kit al igual que Sunitinib, Sorafenib y Pazopanib. Al igual que ellos, se toma por vía oral y tiene un perfil de efectos adversos similar (diarrea, síndrome mano - pie, hipertensión arterial, alteración de las pruebas de función hepática o tiroidea, alteraciones cardiovasculares…). Además puede producir elevación de las cifras de hemoglobina en sangre, que hay que monitorizar. Actualmente está aprobado para el tratamiento del cáncer renal metastásico en progresión a Sunitinib o citoquinas.
Lapatinib
Es una pequeña molécula inhibidora de la actividad tirosina quinasa del receptor Her-2 (ver trastuzumab más arriba). De este modo, lapatinib es eficaz en tumores con sobre-expresión de Her-2, básicamente cáncer de mama. Actualmente lapatinib está indicado, bien sea en combinación con quimioterapia o con tratamiento hormonal, en cáncer de mama Her-2 positivo, cuando trastuzumab ya no es eficaz. Sin embargo se desconoce cual de los dos fármacos dirigidos, trastuzumab o lapatinib, es más eficaz. Lapatinib es un fármaco oral, como prácticamente todos los inhibidores de la tirosina cinasa.
Pazopanib
Es un inhibidor de la actividad tirosina quinasa de los receptores de VEGFR, PDGFR y c-Kit al igual que Sunitinib y Sorafenib. Es así mismo, un fármaco vía oral que está aprobado para el tratamiento del carcinoma renal de células claras metastásico en primera línea o tras fallo a otras líneas de tratamiento y en el tratamiento de determinados tipos de sarcomas de partes blandas resistentes al tratamiento de quimioterapia. En cuanto a los efectos adversos, son muy similares a los del Sunitinib o el Sorafenib, si bien parece producir menos síndrome mano - pie y menos alteraciones en la fuerza de contracción del corazón que el Sunitinib, pero más alteraciones de las pruebas de función hepática que hay que monitorizar convenientemente y que en la mayoría de los casos no impiden continuar tomando el fármaco.
Lenvatinib
Dentro de la glándula tiroides, podemos diferenciar dos tipos de células: unas que están directamente relacionadas con el metabolismo del iodo y donde se sintetizan las hormonas tiroideas y otras que tienen que ver con el metabolismo del calcio. A los tumores derivados de las primeras se les llama: cáncer diferenciado (papilar/foliclar/de células de Hürtle) y como las células de las que derivan utilizan iodo, pueden ser tratados con iodo radiactivo (I131).
Hasta la aparición de los inhidores tirosina quinasa, no había ningún tratamiento con una buena relación riesgo/beneficio para estos pacientes, ya que la quimioterapia clásica no era muy eficaz, utilizándose esquemas con efectos secundarios significativos. El Sorafenib fue el primero que se desarrolló y posteriormente el Lenvatinib.
Dicho esto, Lenvatinib está indicado en este tipo de tumores en aquellos pacientes con enfermedad avanzada que se ha hecho resistente al tratamiento con Iodo radiactivo. Es un inhibidor de varias proteínas tirosina quinasa como VEGFR-1-3, FGFR-1-4, RET, c-KIT, PDGFRα que se ha visto que presentan mutaciones en los tumores resistentes al Iodo radiactivo.
Entre sus efectos adversos más frecuentes nos encontramos la diarrea, la hipertensión, anorexia, pérdida de peso, hiperglucemia, elevación de los valores de las pruebas de función hepática, náuseas, cansancio y mucositis (inflamación de las mucosas: úlceras en la boca p. ej.). En el apartado de las graves, podemos encontrar la insuficiencia cardíaca, las trombosis y las alteraciones del ritmo cardíaco (alargamiento del intervalo Qt).
Vandetanib
Se trata de otra molécula pequeña inhibidora de señal, en este caso de la señal intracelular producida por la activación de los receptores de VEGFR y EGFR.
Tiene indicación en el tratamiento del carcinoma medular de tiroides, un tumor poco frecuente y con pocas opciones de tratamiento si no es posible realizar un tratamiento local o hay enfermedad metastásica. Ha demostrado aumentar sustancialmente el tiempo de control de la enfermedad frente a placebo, aunque en el estudio que dio pie a su aprobación era demasiado pronto como para poderdemostrar diferencias en la supervivencia global y parece que no se benefician por igual todos los pacientes, sino sobre todo aquellos que presentan en el tumor la mutación de un gen llamado RET. En los pacientes que no lo presentan, se necesitan más estudios para valorar su beneficio ya que suelen ser tumores de lento crecimiento incluso sin tratamiento. Su perfil de efectos secundarios incluye diarrea, erupciones cutáneas y nauseas/vómitos como las principales toxicidades, si bien en general son fácilmente controlables con medicación. [más información]
Cabozantinib
Se trata de otro fármaco inhibidor de varias proteinas tirosina quinasa. Al igual que el Vandetanib, está indicado en el carcinoma medular de tiroides y es especialmente eficaz en aquellos pacientes cuyos tumores presentan mutación del gen RET.
Dentro del perfil de efectos secundarios, es muy similar al del vandetanib y lenvatinib con hipertensión arterial, toxicidad cutánea (síndrome manopie, erupciones), y toxicidad gastrointestinal (diarrea, mucositis, fístulas, abscesos) como los más frecuentes y hemorragias, trombosis, perforaciones abdominales y alteraciones del electrocardiograma como los más graves aunque poco frecuentes.
Vemurafenib
Se trata de una molécula que impide la señalización celular dependiente de una proteína llamada BRAF. Esta proteína presenta diversas mutaciones que han demostrado ser causantes del crecimiento de muchos tumores. En concreto, vemurafenib está indicado en pacientes con melanoma metastático, pero sólo en aquellos pacientes que presentan una mutación determinada del gen BRAF (la mutación llamada V600). Esta mutación se encuentra aproximadamente en la mitad de pacientes con estaenfermedad.
En estos pacientes, vemurafenib ha demostrado duplicar el tiempo de control de la enfermedad. Se ha de recordar que, hasta hace muy poco tiempo, prácticamente no existía ningún tratamiento con eficacia, ni siquiera parcial, en pacientes con melanoma no resecable.
Parece ser que la piel, tejido conectivo, musculoesquelético y gastrointestinal son los más afectados por los efectos adversos. Entre los más frecuentes se encuentran el dolor articular, cansancio, erupciones cutáneas, reacciones de fotosensibilidad, náuseas, alopecia y picor.
Hasta un 20% de pacientes han presentado la aparición de carcinomas de células escamosas cutáneos. Al inactivar la vía derivada de la proteína BRAF, se activa la de unas quinasas llamadas MAP y esto se traduce en la aparición de estos otros tumores cutáneos que normalmente se tratan con cirugía. Este es un ejemplo de la complejidad de las relaciones entre las diferentes vías en las que pretendemos influir dentro de las células tumorales.
Dabrafenib
Dabrafenib al igual que Vemurafenib, ha sido autorizado en monoterapia o en combinación con Trametinib en el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o melanoma metastásico con mutación BRAF V600 positiva. Al igual que éste es un inhibidor de la quinasa BRAF. No hay una comparación directa entre ambos fármacos, aunque el perfil de efectos adversos es algo mejor en el Dabrafenib. Entre ellos nos encontramos fiebre, alopecia, náusea/vómito, cefalea, escalofríos, alteración de las pruebas de función hepática y carcinomas escamosos cutáneos (ver Vemurafenib). La combinación con Trametinib potencia algunos de estos efectos.
Trametinib
Muy similar al anterior y con la misma indicación. La suma de ambos mejoró en un estudio la eficacia de los dos por separado con un perfil de efectos adversos aceptable, por lo que habitualmente se suelen utilizar en combinación.
Regorafenib
Regorafenib ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal avanzado que han sido tratados con todos los tratamientos disponibles o que por algún motivo no se consideran candidados a estos tratamientos. Se trata de un inhibidor de varias quinasas como (VEGFR1, -2, -3, KIT, RET, RAF-1...).
Entre los efectos adversos más frecuentes se encuentran el cansancio, disminución del apetito, diarrea, síndrome mano - pie e hipertensión.