Tratamientos biológicos: qué son y cómo actúan

¿Cuáles son las dianas de los tratamientos dirigidos? 

Aunque existen múltiples aspectos de la biología celular y tumoral que han sido objeto de estudio como potencial diana de los nuevos tratamientos y son innumerables las moléculas que se han desarrollado para actuar sobre estos aspectos, los tratamientos que han alcanzado un éxito suficiente para ser utilizados de rutina o están cerca de este punto, no son muchos y se centran en dos aspectos de la biología del cáncer. En aras de ser prácticos, nos centraremos en describir de un modo lo más sencillo y claro posible estos dos aspectos, a saber: la generación y transmisión de la señal de crecimiento celular y el proceso de formación de nuevos vasos (neoangiogénesis)

La generación y transmisión de la señal de crecimiento

Las células tumorales, al igual que todas las células del organismo, viven en continua interacción con su medio. De este modo, son estímulos exteriores a las células los que, en gran medida, dan lugar a que la célula comience los procesos que conducen a multiplicarse. Pensemos, por ejemplo, en nuestra piel. En condiciones normales las células de nuestra piel se van reproduciendo para sustituir a las células que se descaman naturalmente, sin embargo, si nos hacemos una herida, las células de nuestra piel en la zona en que nos hemos herido reciben la orden de reproducirse rápidamente para regenerar el tejido en ese punto. Esta “orden” se produce por la liberación de sustancias (factores de crecimiento) en el momento de la herida. Las células de la zona tienen en su superficie (membrana celular) receptores que son estimulados por estos factores de crecimiento. Cada uno de estos receptores es selectivo, es decir, reacciona ante la presencia de unos factores de crecimiento concretos, no indiscriminadamente. A cada sustancia que se unen a su receptor particular le llamamos su ligando. 

Estos receptores son moléculas que, a modo de “antenas”, están enclavados en la membrana celular y tienen una zona (también llamada dominio) en la parte exterior de la célula y su base en la parte interior de la célula. Existen muchos tipos de receptores de membrana con ligandos diversos.

Cuando el domino extracelular de receptor de membrana se une a su ligando, se produce un cambio químico en el dominio intracelular del receptor, de tal modo que se desencadena una sucesión de interacciones entre diversas moléculas del interior de la célula, es lo que llamamos la cascada de señalización [ver dibujo 1]. A modo gráfico diremos que, al llegar el estímulo, la parte intracelular del receptor hace que una molécula A se active. Al activarse A hace que B cambie de forma y, a su vez, active a C y así sucesivamente. Esta cascada de acontecimientos tiene una finalidad, la de que llegue al núcleo celular (el cerebro de la célula, donde está el ADN), la orden de activar la maquinaria que conducirá, en último término, a que la célula se reproduzca y, donde había una, haya dos.
Este proceso de crecimiento celular que debe existir para mantenernos con vida, está alterado en las células tumorales de tal manera que, bien sea porque existe un número excesivo de receptores, porque estos están inadecuadamente activados o porque la cascada de señalización se activa independientemente de la llegada del ligando, la señal de crecimiento mantiene a las células reproduciéndose continuamente de modo inadecuado y así induciendo la formación de tumores. Si conseguimos bloquear estos mecanismos de crecimiento celular impediremos el crecimiento de los tumores.

Este es el mecanismo de acción que utilizan algunos de los nuevos tratamientos, como los anticuerpos monoclonales, que se unen a los receptores de membrana bloqueándolos [trastuzumab (Herceptin®), cetuximab (Erbitux®)...] o los inactivadores del dominio intracelular del receptor [imatinib (Glivec®), gefitinib (Iressa®).......].

Otro de los pasos clave de la transmisión de señal proliferativa que actualmente es utilizado como diana terapéutica, es la proteína llamada mTOR. La proteína mTOR u otra de su misma vía de señalización, la PI3K, están frecuentemente activadas en cáncer, siendo responsables de la supervivencia de las células malignas. Así, varios fármacos inhibidores de mTOR han sido ya aprobado para su uso clínico [everolimus (Afinitor®), temsirolimus (Torisel®)]

Finalmente, para algunos tumores como el cáncer de próstata o algunos tumores de mama, las hormonas sexuales (la testosterona en el caso de los hombres y los estrógenos y/o la progesterona en el caso de las mujeres) son los factores de crecimientos más importantes. En este contexto, hace años que se desarrollaron los que podríamos considerar los primeros tratamientos dirigidos, como el tamoxifeno o los inhibidores de la aromatasa en el caso del cáncer de mama y la bicalutamida, un antiandrógeno, en el caso del cáncer de próstata, dirigidos a disminuir la producción hormonal o su efecto en los receptores hormonales (de hecho son en realidad, tratamientos “antihormonales”). Sin embargo, ha sido en estos últimos años, sobre todo en el caso del cáncer de próstata, cuando se han desarrollado nuevas variantes de estos tratamientos ampliándose el abanico de opciones terapéuticas (ver sección “Nuevos tratamientos hormonales”).

Neoangiogénesis

Todos los tejidos del organismo necesitan alimentarse para existir. Los nutrientes llegan a los tejidos principalmente a través del torrente sanguíneo de tal manera que de todos es sabido que, si se cortan el flujo sanguíneo a cualquier parte del cuerpo, poco tiempo pasa antes de que esta zona muera.

Del mismo modo, los tumores necesitan nutrirse para existir. Un tumor es un tejido “nuevo” para el que la anatomía normal del torrente sanguíneo no tiene previsto un suministro de sangre. Así, cuando un tumor es pequeño (pocos milímetros), puede aprovecharse de la red de vasos que existe, pero si el tumor “quiere” crecer, deberá de procurarse nuevos vasos sanguíneos que le hagan llegar sangre sobre todo a sus zonas centrales donde más difícil es beneficiarse del suministro habitual de los tejidos de alrededor. El proceso mediante el cual el tumor induce la generación de nuevos vasos se ha denominado neoangiogénesis.

La neoangiogénesis es posible merced a la liberación por parte del tumor de sustancias (llamadas proangiogénicas) que inducen la formación de nuevos vasos, bien sea en base a la ramificación de los vasos ya existentes o a la generación de vasos nuevos a partir de células con capacidad para hacerlo. Una de las sustancias proangiogénicas más estudiadas y conocidas es el factor de crecimiento endotelial o VEGF (del inglés vascular endothelial growth factor). Esta proteína actúa como ligando de su receptor específico (el VEGFR) y, al unirse al mismo, desencadena los eventos moleculares que llevan a la proliferación y diferenciación de las células que generarán nuevos vasos.

Los fármacos que se dirigen a bloquear el proceso de neoangiogénesis se han denominado antiangiogénicos. Un ejemplo de ellos es el bevacizumab (Avastin®), ampliamente utilizado en cáncer colorrectal o en tumores cerebrales. Algunos fármacos inhibidores de tirosina quinasa, también son a su vez antiangiogénicos, como por ejemplo el sunitinib o el pazopanib, utilizados en cáncer renal.

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