Introducción

FIGURA 1: Casos anuales de cáncer en España (2008)

Cuando hablamos de quimioprevención queremos decir prevención del cáncer por medio de métodos farmacológicos. Dicho de una forma sencilla, sería quimioprevención impedir la aparición del cáncer tomando, por ejemplo, una pastilla al día. Se debe distinguir la prevención (en este caso quimioprevención) de la detección precoz. Ambas son medidas deseables y complementarias pero la detección precoz intenta, generalmente por métodos de imagen, descubrir la aparición del cáncer cuando está en fases muy iniciales y por tanto más fáciles de curar, mientras que la prevención va más allá y persigue evitar incluso su aparición.

Las principales asociaciones científicas dedicadas al cáncer como la American Society of Clinical Oncology (la asociación de los oncólocos médicos de Estados Unidos) han reconocido la importancia de la prevención y han recomendado a todos los oncólogos que además de dedicar sus esfuerzos al tratamiento del cáncer ya establecido también fijen su atención en la investigación y aplicación de medidas de prevención del cáncer, incluida la quimioprevención.

La Sociedad Española de Oncología Médica también reconoce de forma prioritaria la importancia de la prevención y por eso incluye en esta serie informativa los avances obtenidos en este campo y las perspectivas de futuro.

En el momento actual se está dedicando un gran esfuerzo investigador a encontrar medicamentos que puedan prevenir algunas de las formas de cáncer más comunes como el cáncer de mama, el cáncer de próstata, el cáncer de colon, el cáncer de pulmón y algunas formas de cáncer de la cavidad oral. Podríamos decir que a día de hoy los resultados más prometedores se están consiguiendo en la prevención del cáncer de mama. Además, en España se está llevando a cabo un estudio muy importante en el campo de la prevención del cáncer de mama, el estudio MAP3/Excel. Por todo ello, la prevención del cáncer de mama ocupa recibe una atención especial en este capítulo.

En la clasificación de avances prometedores en el campo de la prevención, a continuación del cáncer de mama se situaría en estos momentos el cáncer de próstata. En los últimos años se han producido avances significativos en nuestra comprensión de este tipo de tumor e incluso se han probado con cierto éxito algunos medicamentos que lo previenen. Sin embargo, queda todavía bastante camino que recorrer antes de que alguno de ellos pueda utilizarse de forma generalizada.

En cuanto al cáncer de colon se investiga sobre todo la capacidad de algunos medicamentos antiinflamatorios que también podrían interferir con el proceso de formación del cáncer de colon. Sin embargo, debido a que algunos de los medicamentos investigados hasta ahora también aumentan el riesgo de infarto de miocardio y otros problemas de tipo cardiovascular, la investigación en este tipo de cáncer se encuentra en una situación de reevaluación.

En una situación más lejana respecto a la meta de la quimioprevención nos encontraríamos con el cáncer de pulmón y los tumores de cabeza y cuello. En estos tipos de cáncer los resultados de los intentos de quimioprevención han sido bastante desalentadores, aunque han servido para incrementar nuestro conocimiento de la biología de estos tumores de forma notable. Por ello vale la pena revisar algunos de los estudios más importantes realizados hasta la fecha. Sin embargo, lo más importante es recordar que estos dos tipos de cáncer tienen una fuerte relación con el tabaco y la mejor prevención es aquella que impida la adquisición del hábito por los más jóvenes y la que ayude a abandonarlo a las personas que ya han desarrollado la adicción. En este sentido, una forma indirecta de quimioprevención es la que proporcionan los medicamentos desarrollados con la finalidad de ayudar a abandonar el hábito del tabaco.

Carcinogénesis o proceso de aparición del cáncer

El desarrollo de cáncer es un complejo proceso genético y bioquímico de múltiples etapas que denominamos carcinogénesis.

Se considera que el primer paso en la carcinogénesis es el evento denominado “iniciación”, en el cual ocurre un cambio genético que hace que la célula sea potencialmente maligna. Un segundo evento crítico, la “promoción”, da lugar a cambios genéticos irreversibles adicionales que liberan a la célula de los controles de crecimiento normales. Después de un periodo de crecimiento no controlado, el cáncer se hace detectable y aumenta la probabilidad de diseminación metastásica en función del mayor tamaño. Esta es una descripción a rasgos generales porque la capacidad de diseminación metastásica puede manifestarse de forma muy temprana sin que haya una relación directa con el tamaño del tumor.

Este proceso carcinogenético puede tardar años o incluso décadas en llevarse a término. Por ello, sería potencialmente posible aplicar estrategias de quimioprevención en varios puntos y momentos del proceso. Desde el punto de vista conceptual hablamos de quimioprevención primaria cuando se trata de una intervención farmacológica que pretende retrasar el desarrollo de cáncer o demorar su progresión interfiriendo con la iniciación y/o promoción.

En la quimioprevención secundaria se trata de evitar una recaída o un segundo tumor primario después de un primer diagnóstico de cáncer. En general, muchas veces se aplican a la prevención primaria las cosas que se aprenden intentando prevenir las recaídas del cáncer. En este capítulo se hablará primordialmente de prevención primaria; es decir, de cómo investigamos la forma de impedir que aparezca el cáncer en personas sanas.

Normalmente, la investigación para prevenir el cáncer se hace primero en personas que tienen un riesgo subyacente de desarrollar un tipo de cáncer determinado en el futuro mayor que la media de la población. Esto se hace así por dos razones fundamentalmente. En primer lugar, debido a que estas personas tienen un riesgo más alto es más fácil comprobar si un determinado medicamento tiene un efecto reduciendo el cáncer; o dicho de otra manera, hace falta estudiar a menos personas para averiguar si el medicamento funciona. La segunda razón es que cuanto mayor sea el riesgo de las personas, mayor es su motivación para participar en ensayos clínicos y también su capacidad para admitir efectos secundarios potencialmente molestos.

Identificación de personas de alto riesgo

La identificación de factores de riesgo específicos permite la selección de cohortes (grupos de personas) de alto riesgo para los ensayos de quimioprevención. Los datos actuales apoyan fuertemente la hipótesis de que el cáncer está producido por una combinación de susceptibilidad genética e interacciones ambientales [1]. Sin embargo, la mayoría de los tumores parecen deberse más a factores ambientales que a susceptibilidad genética.

Se estima que sólo el 5% de los cánceres se deben exclusivamente a factores genéticos [2,3].

Sin embargo, no todos los individuos que están expuestos a influencias carcinogénicas desarrollan cáncer. El problema es definir que personas son las que van a desarrollar cáncer, o al menos, qué personas reúnen características que las hacen poseer un riesgo mayor de desarrollar cáncer en un periodo de tiempo determinado.

La identificación y selección de personas de alto riesgo para los ensayos de quimioprevención se ha facilitado por la “Prevention Trials Decision Network (PTDN)”, una rama del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, que ayuda a definir temas tales como la identificación y validación de biomarcadores como criterios de valoración intermedios y a seleccionar y desarrollar agentes con posible actividad preventiva.

Los individuos que tienen un riesgo alto de cáncer de acuerdo con los criterios de la PTDN son los que reúnen las siguientes características:

• Una predisposición genética al cáncer. Por ejemplo, polimorfismos de genes comunes que afectan la forma de responder de un individuo a un insulto ambiental, o mutaciones genéticas como las presentes en el síndrome de Li-Fraumeni, ataxia-telangiectasia o BRCA1/2.
• Exposición a carcinógenos conocidos.
• Presencia de biomarcadores positivos de riesgo aumentado para ciertos tumores (como la neoplasia intraepitelial prostática [PIN] en los varones) [4,5]

Lo ideal es poder disponer de herramientas que permitan cuantificar aunque sea de una forma aproximada el riesgo de cáncer de una persona. Por ejemplo, en los estudios de quimioprevención de cáncer de mama se usa a menudo un sistema llamado la prueba de Gail que nos dice la probabilidad que tiene una mujer de desarrollar cáncer de mama en los siguientes 5 años de su vida.

En los ensayos de quimioprevención los factores de riesgo importantes son aquellos que pueden medirse de forma cuantitativa en los sujetos de riesgo, y se usan para definir las cohortes para estudio. Estos “biomarcadores de riesgo”, cuando son modificables por una intervención (es decir, un fármaco o micronutriente) pueden ser un marcador intermedio del ensayo de quimioprevención, aunque el criterio de valoración último sea la disminución en la incidencia del cáncer [5].

La selección de marcadores intermedios para los estudios de quimioprevención se basa en la comprensión de los mecanismos responsables de la tumorigénesis y crecimiento. Los posibles modos por los que los agentes de quimioprevención pueden influir en un biomarcador de riesgo incluyen:

• Bloqueo de los carcinógenos
• Actividad antioxidante o antiinflamatoria
• Actividad antiproliferativa o citostática

Selección de agentes para quimioprevención primaria

En toda investigación de quimioprevención hay dos protagonistas principales. Las personas en riesgo y el medicamento en investigación. El riesgo debe ser superior al de la media de la población (esto es necesario según los conocimientos de los que disponemos actualmente pero seguramente cambiarán en el futuro) y los medicamentos deben causar el menor número posible de molestias y efectos adversos.

El objetivo principal de la investigación en quimioprevención primaria es la identificación de agentes activos y no tóxicos que puedan inhibir el desarrollo de un cáncer. Los compuestos deben ser bien tolerados y sin efectos secundarios importantes ya que se deberán usar a lo largo de periodos prolongados de tiempo por amplios segmentos de población, la mayoría de los cuales nunca desarrollarían cáncer. Si hubiera efectos secundarios significativos o riesgos asociados al tratamiento se podría neutralizar el posible efecto positivo de estos agentes. Este principio puede ilustrarse en el siguiente ejemplo.

En los Estados Unidos, la incidencia anual de cáncer de próstata es de alrededor de 100 casos por 100.000 hombres por año [6]. El crecimiento del cáncer de próstata depende de la presencia de testosterona y la estrategia de ablación androgénica es efectiva en hombres con cáncer de próstata en estadio avanzado. Incluso si se supiera que un año de deprivacion androgénica prevendría el cáncer de próstata en un número sustancial de hombres, esta estrategia no tendría una amplia aceptación debido a los significativos efectos secundarios (pérdida de líbido, impotencia, ganancia de peso, sofocos, osteoporosis). Si todos y cada uno de los 100.000 hombres recibieran tratamiento con la esperanza de prevenir el cáncer de próstata, habría toxicidad (además del gasto ocasionado) para 99.900 hombres que nunca hubieran desarrollado la enfermedad, mientras que el beneficio potencial se limitaría a sólo 100 hombres, algunos de los cuales podrían dejar de desarrollar cáncer de próstata.

Por tanto hay un interés muy alto por comprobar si compuestos bien tolerados como las vitaminas, los minerales y los micronutrientes tienen capacidad preventiva [7], aunque hasta la fecha esta aproximación en concreto no se ha visto compensada con el éxito.

Referencias

1. Doll, R. Nature and nurture: possibilities for cancer control. Carcinogenesis 1996; 17:177.
2. Knudson, AG Jr. Hereditary cancer, oncogenes, and antioncogenes. Cancer Res 1985; 45:1437.
3. Venitt, S. Mechanisms of carcinogenesis and individual susceptibility to cancer. Clin Chem 1994; 40:1421.
4. Greenwald, P. Cancer risk factors for selecting cohorts for large-scale chemoprevention trials. J Cell Biochem Suppl 1996; 25:29
5. Kelloff, GJ, Boone, CW, Crowell, JA, et al. Risk biomarkers and current strategies for cancer chemoprevention. J Cell Biochem Suppl 1996; 25:1.
6. Jemal, A, Murray, T, Ward, W, et al. Cancer statistics, 2005. CA Cancer J Clin 2005; 55:10.
7. Sandler, RS, Halabi, S, Kaplan, EB, et al. Use of vitamins, minerals, and nutritional supplements by participants in a chemoprevention trial. Cancer 2001; 91:1040