El diagnóstico de los tumores de origen desconocido va dirigido a intentar localizar el órgano primario. Así dejaría de pertenecer a este grupo y se podría tratar la enfermedad de una forma más específica. La búsqueda está orientada por la edad y sexo del paciente, por la localización de la metástasis y por el tipo de células halladas. Comprende de forma general:

1. Una historia y exploración clínica detallada que pueda orientar al órgano primario. Por ejemplo, si en una radiografía del tórax se observan metástasis en el pulmón y con preguntas el médico averigua que desde hace unos meses hay sangre roja en las heces puede sospechar un tumor de recto. Si se confirma con una colonoscopia las metástasis del pulmón dejarían de ser de origen desconocido para pasar a ser un tumor de recto metastático.

2. Análisis de sangre con pruebas de función hepática, renal, recuento de células sanguíneas.

3. Marcadores tumorales: son sustancias que producen las células tumorales en ocasiones y que circulan por la sangre. Existen algunos muy característicos de ciertos tumores y que nos pueden ayudar a conocer el origen. Ver más βHCG y αfeto proteína en tumores de origen testicular, β2 microglobulina en linfomas y mielomas, PSA en tumores de próstata y otros menos específicos.

4. Tomografía axial computarizada (TAC) de tórax, abdomen y pelvis: nos proporciona información sobre qué órganos están afectados por el tumor y puede sugerir cuál fue el origen.

5. Biopsia del tejido tumoral, que consiste en coger una muestra de células para observarlas al microscopio y determinar a qué grupo pertenecen. Según dónde esté localizado el tumor la biopsia se realizará de diferentes maneras (rara vez es necesario recurrir a una intervención quirúrgica, salvo que la intención sea directamente quitar toda la metástasis porque sea única). Ver más En este tipo de tumores es especialmente interesante aplicar técnicas en el microscopio que refinen, en la medida de lo posible, el origen de las células, sobre todo si se concluye que pertenecen a tumores curables, como pueden ser los linfomas o los tumores testiculares. Esto se consigue en ocasiones con sustancias que se unen a las células cuando éstas tienen determinados receptores (como una llave a una cerradura) y les dan un aspecto distinto al microscopio.

6. Pueden ser necesarias otras pruebas como:

1. Endoscopia y colonoscopia. Consisten respectivamente en introducir un tubo con una cámara por la boca o por el ano para observar estas mucosas (sobre todo en el caso de adenocarcinomas si se sospecha que el origen es el tubo digestivo).
2. Fibrobroncoscopia. Consiste en introducir un tubo con una cámara por la tráquea para examinar los bronquios, si se sospecha que el origen es el pulmón
3. Mamografía y/o Resonancia magnética de mamas si se manifiesta como ganglios en axilas y se sospecha un tumor de mama.
4. Tomografía de emisión de positrones (PET): se trata de una prueba en la que se localizan áreas con un metabolismo muy intenso como pueden ser las células que se dividen rápidamente (células tumorales). Puede ayudar a identificar en un 25% de casos el tumor original. Sobre todo puede ser útil para averiguar si la metástasis que hemos encontrado es la única y plantear un tratamiento que intente eliminar el tumor completamente.
5. Examen del área de boca, nariz y garganta, sobre todo en caso de carcinomas escamosos que se manifiestan con ganglios en cuello. Se deben tomar biopsia de las zonas sospechosas.
   
6. Examen de cuello de útero, vulva o pene en caso de ganglios en ingle con células de carcinoma escamoso.
7. Laparotomía exploradora. Raramente se llega a esta intervención. Consiste en realizar una cirugía para explorar los órganos abdominales y tomar biopsias de los que resulten sospechosos.

Se están empezando a desarrollar técnicas para estudiar la información genética de la célula (microarrays), y que esto nos ayude a saber de qué órgano procede. Sin embargo, hoy por hoy, todavía no se considera suficientemente demostrada su utilidad, por lo que no se emplean en la actividad clínica.