Introducción

A pesar de los importantes avances ocurridos en el tratamiento, el MM se considera una enfermedad incurable. La respuesta al tratamiento tiene una duración limitada en el tiempo y el curso clínico suele ser recidivante (tendencia a recaer).

Historicamente con los tratamientos convencionales, la supervivencia desde el diagnóstico se situaba en torno a los 3-4 años. Posteriormente cuando se producía una recaída, la respuesta al tratamiento era transitoria y la supervivencia disminuía (1-2 años), y por último cuando el MM era refractario, es decir que no respondía a los tratamientos, la evolución era fatal con supervivencia de 6-9 meses.

La mortalidad en el MM es elevada, la más importante dentro de los tumores malignos de la sangre, así la supervivencia global a 5 años es del 34%, peor incluso que el de las leucemias, que es del 51%. Sin embargo, la supervivencia no ha dejado de aumentar desde los años 50 que era de menos del 10% subiendo paulatinamente al 50% y 33% a 3 y a 5 años respectivamente. En la actualidad, a partir del año 2000, con los nuevos fármacos (Talidomida, Velcade, Lenalidomida), se ha producido nuevamente un incremento en la supervivencia.

El tratamiento clásico del Mieloma Múltiple, durante más de 30 años, ha sido la combinación de quimioterapia Melfalan+Prednisona. Con dicha combinación se obtienen un 40-50% de respuestas con un 5% de remisiones completas, y que conlleva una supervivencia global de 2.5-3 años. Con otras combinaciones de fármacos de quimioterapia, como esquemas tipo VAD (vincristina+Adriamicina+Dexametasona) y otros regímenes con fármacos que se denominan alquilantes, se conseguían mejorar las respuestas y el porcentaje de remisiones completas, pero sin mejoría en la supervivencia global.

Lo que realmente supuso un cambio radical en el manejo terapéutico del Mieloma Múltiple en pacientes jóvenes, porque consiguió mejorar la supervivencia global, fue la incorporación de las altas dosis de quimioterapia con soporte de progenitores hematopoyéticos (TAPH-trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos) al tratamiento de consolidación en pacientes con MM. Con dicha alternativa se conseguían unas respuestas altas (80%, con un 25-40% de remisiones completas) y con una supervivencia global de 5 años.

Recientemente se han incorporado los NUEVOS FÁRMACOS (Talidomida, Bortezomib y Lenalidomida), que han conseguido aumentar de forma notable las respuestas (número y calidad) y están impactando muy favorablemente en la supervivencia.

A efectos prácticos, dentro del tratamiento trataremos las siguientes situaciones:

1. PACIENTES MENORES DE 65 AÑOS (candidatos a trasplante de progenitores hematopoyéticos)
2. PACIENTES MAYORES DE 65 AÑOS (no candidatos a trasplante)
3. MANEJO DE LA INSUFICIENCIA RENAL
4. MANEJO DE LA ENFERMEDAD ÓSEA Y EL DOLOR
5. TRATAMIENTO DE LA ANEMIA

A la hora de plantear el tratamiento inicial del paciente con MM sintomático el primer punto a considerar es si el paciente puede o no ser candidato a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) con acondicionamiento (tratamiento de quimioterapia previo a la infusión de progenitores hematopoyéticos) de MELFALAN en dosis altas (200 mg/m2). Habitualmente, se consideran candidatos a TAPH los pacientes menores de 65 años sin comorbilidades significativas que pudieran excluirlos (cardiopatía, diabetes severa, etc) o problemas sociales graves que dificulten el manejo. Entre 65-70 años, podrán considerarse individualmente si es posible realizar la consolidación con trasplante tras quimoterapia intensiva.

1. Pacientes candidatos a TPH

En estos pacientes se debe iniciar un TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN con quimioterapia que no comprometa la colecta de progenitores hematopoyéticos para TAPH. Las alternativas clásicas de tratamiento incluyen esquemas de poliquimioterapia tradicionales (VAD, C-VAD, VBMCP/VBAD) o más recientemente, combinaciones de nuevos fármacos como talidomida o bortezomib con dexametasona y antraciclinas o alquilantes (TAD, PAD, TaCyDex, etc), en función de las características del paciente, por lo que debe de individualizarse el tratamiento. Estas últimas combinaciones ofrecen mejores resultados en la fase de inducción respecto a la poliquimioterapia convencional, con tasas de RC (remisiones completas) con IF (inmunofijación) negativa (desaparición completa de la proteína anormal) entre 20-30% frente a menos del 10%, pero todavía no está bien definido el esquema de tratamiento más apropiado.

Tras 3-4 ciclos de inducción se realizará la colecta de progenitores para TAPH, mediante diversos tratamientos de movilización (una opción puede ser con esquema de Ciclofosfamida, que es un fármaco de quimioterapia, y factores estimulantes de colonias GSCF) con objetivo de colectar los precursores hematopoyéticos que se liberan a sangre (al menos 2 x10⁶ células CD34+/kg). Tras la colecta, en función de la respuesta obtenida durante la fase de inducción, el paciente puede recibir 1-2 ciclos adicionales antes de realizar el tratamiento de quimioterapia a altas dosis y posterior TAPH.

A pesar de realizar esta estrategia de tratamiento, en la mayoría de los pacientes persiste enfermedad detectable (no se elimina completamente) después del TAPH. De esta forma, en la mayoría de pacientes se plantea la posibilidad de realizar alguna forma de tratamiento de mantenimiento post-TAPH. Se han utilizado distintos tratamientos de mantenimiento: esteroides, interferón y más recientemente talidomida, bortezomib o con Lenalidomida, este último fármaco con resultados muy prometedores de los ensayos en marcha. Por su perfil de comodidad de uso oral, talidomida o Lenalidomida parecen las opciones mejores.

En los pacientes más jóvenes (menores de 50-55 años) cabe la posibilidad de plantearse realizar un trasplante alogénico de intensidad reducida (Mini-Alo) de un donante compatible, que ha emergido en los últimos años como alternativa con opciones de curación del MM, con menor toxicidad que el trasplante alogénico convencional. Sin embargo, debe realizarse en pacientes muy seleccionados y preferiblemente dentro de ensayos clínicos.

2. Pacientes no candidatos a TAPH

Los pacientes mayores de 65-70 años o que presenten comorbilidades (enfermedades previas graves) o problemas sociales importantes que impidan el manejo terapéutico y no vayan a ser tratados con TPH, recibirán tratamiento con el esquema clásico de Melfalán/Prednisona combinado con alguno de los nuevos fármacos (Talidomida, Bortezomib, Lenalidomida), que han demostrado obtener tasas de remisiones completas con IF (inmunofijación) negativa (desaparición completa de la proteína anormal) de alrededor del 15-20% y respuestas globales del 75-80% con aumento de la supervivencia libre de progresión y de la supervivencia global. Un esquema muy utilizado en este grupo de pacientes, es la combinación VMP (Velcade (nombre registrado de Bortezomib) + Melfalan + Prednisona), por sus buenos resultados con toxicidad manejable. La elección de la combinación y la duración del tratamiento deberá individualizarse. Se deben hacer valoraciones de respuesta cada 3-4 ciclos de tratamiento, y continuar el tratamiento (en general 2-3 ciclos adicionales tras alcanzar la máxima respuesta) o cambiar en función de la misma.

A pesar de los estudios en marcha de tratamiento de mantenimiento con nuevos fármacos como la Lenalidomida con resultados excelentes, todavía no se utilizan de rutina. 

3. Manejo de la insuficiencia renal

La insuficiencia renal (IR) es una complicación frecuente en los pacientes con mieloma, afectando al 15-20% de los pacientes al diagnóstico y alrededor del 30-40% de los pacientes en etapas avanzadas. La causa de la IR en el MM depende de múltiples factores: deshidratación, hipercalcemia, lesión por depósito de la paraproteina (proteína anormal) en el riñón, infiltración renal e hiperuricemia, básicamente. Debemos controlar estos factores para revertir la IR. El manejo de la IR se basa en la hiperhidratación iv, corrección de la hipercalcemia e hiperuricemia y tratamiento de base del mieloma. El tratamiento del mieloma en la insuficiencia renal puede realizarse con los mismos esquemas habitualmente utilizados en el MM (sin alquilantes), pero con los ajustes precisos según la situación de cada paciente. En los pacientes en programa de hemodiálisis, también es posible realizar tratamiento de quimioterapia con un control cuidadoso de la situación.

4. Manejo de la enfermedad ósea y el dolor

El manejo de las complicaciones en el MM, influye de forma notable en la calidad de vida de los pacientes, y también en la supervivencia global.

El dolor óseo es una de las manifestaciones fundamentales del mieloma. La enfermedad ósea manifestada por lesiones líticas, presencia de plasmocitomas y fracturas patológicas a cualquier nivel, condiciona la calidad de vida de los pacientes. El control analgésico debe de realizarse con analgésicos convencionales de entrada (primer escalón) como el paracetamol, AINEs y progresivamente ir subiendo si es necesario hasta fármacos más activos como los mórficos (tercer escalón). Además a veces se requieren medidas locales como la radioterapia sobre plasmocitomas o zonas de difícil control analgésico.

Otras veces es necesario la intervención quirúrgica de las fracturas y en particular la realización de vertebroplastias/cifoplastias sobre los aplastamientos vertebrales. El eje central del tratamiento médico de la enfermedad ósea lo constituyen los bifosfonatos, porque reducen el dolor óseo, disminuyen los episodios de hipercalcemia, reducen las complicaciones esqueléticas y en algunos estudios mejoran supervivencia. Los bifosfonatos más utilizados son: el Pamidronato, Zoledronato y Clodronato. Debe realizarse una evaluación odontológica antes del tratamiento para prevenir la aparición de osteonecrosis mandibular (ONM).

Existen fármacos prometedores en desarrollo para esta indicación, como el Denosumab.

5. Tratamiento de la anemia

La anemia es una complicación frecuente del MM y del tratamiento. Su frecuencia oscila entre el 20-60%. Los mecanismos de producción de anemia son múltiples (disminución de eritropoyetina endógena- sustancia que estimula la producción de los glóbulos rojos, acortamiento de la vida del glóbulo rojo, etc…).

El tratamiento de la anemia en el MM, dependerá de la severidad de la misma y de los síntomas que origine. Así, se pueden utilizar desde trasfusiones de sangre, hasta sustancias que estimulan la producción de glóbulos rojos como las eritropoyetinas.