Se estima que entre el 60 y el 90% de los hepatocarcinomas están asociados a cirrosis, proceso por el cual las células dañadas del hígado son reemplazadas por tejido cicatricial.

La causa de origen no vírico más importante capaz de provocar cirrosis, y por tanto de desencadenar cáncer de hígado, es el consumo de alcohol.

Otras menos frecuentes son: el acúmulo en exceso de hierro en el hígado (hemocromatosis), las aflatoxinas derivadas de un hongo capaz de contaminar ciertos alimentos, la desnutrición, y el polvo de cloruro de vinilo (asociado más frecuentemente con el angiosarcoma).

Las infecciones crónicas por el virus de la hepatitis B y de la hepatitis C, ambas causantes de cirrosis son dos factores frecuentemente asociados al desarrollo del cáncer de hígado. De hecho, las personas portadoras del virus de la hepatitis B presentan un riesgo aproximadamente 100 veces superior al de la población general de desarrollar cáncer primario del hígado.

En África, la cirrosis raramente está vinculada sólo al alcoholismo, siendo más frecuente su asociación a infecciones por virus de la hepatitis B y C. Por contra, en Europa y América la cirrosis alcohólica es la causa más frecuente de hepatocarcinoma, pudiendo malignizarse hasta en un 15% de los casos.