En la mayoría de los pacientes, no hay una causa conocida e identificable. Hay una serie de circunstancias o enfermedades que pueden predisponer al desarrollo de un linfoma no Hodgkin.

Entre estas situaciones predisponentes se encuentra: los tratamientos previos con agentes inmunosupresores, quimioterapia, radioterapia o trasplante de órganos.

También se han asociado a algunas infecciones como la provocada por el virus HIV-1, HTLV-I, infecciones por Epstein-Barr, hepatitis C, Borrelia burdorferi, o a enfermedades del tejido conectivo como Lupus eritematoso, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, crioglobulinemia mixta e incluso a determinadas enfermedades gastrointestinales como la enfermedad de Crohn o gastritis crónica por Helicobacter pylori a algunos tipos especiales de linfomas gastrointestinales. Hay evidencia de riesgo entre personal expuesto a plaguicidas.